Pripravki aminoglikozidov - navodila za uporabo, indikacije in cene

Semisintetični ali naravni antibiotiki so aminoglikozidi. Imajo baktericidni učinek, uničujejo patogene mikrobe, ki so nanje občutljivi, in so zelo učinkoviti v primerjavi z beta-laktamskimi sredstvi. V medicini se aminoglikozidi uporabljajo za zdravljenje hudih okužb, odpravo zaviranja imunskega sistema.

Farmakološko delovanje in področje uporabe

Skupina vključuje več polsintetičnih in približno 10 naravnih antibiotikov, ki jih proizvajajo aktinomicete. Skupinska zdravila imajo širok spekter delovanja proti gram-negativnim bakterijam.

Zdravila, ki nepovratno zavirajo sintezo beljakovin z mikrobi na ravni ribosoma, so aktivna proti razmnoževanju in celicam v mirovanju. Stopnja aktivnosti sredstev je odvisna od koncentracije v serumu. Aminoglikozidi so nemočni proti intracelularnim bakterijam, pogosto povzročajo poškodbe sluha in ledvic. Indikacije za njihovo uporabo:

• kriptogeno sepso;
• meningitis;
• nevtropenična vročica;
• bolnišnična pljučnica;
• sindrom diabetičnega stopala;
• infekcijski artritis;
• vnetje roženice;
• bruceloza;
• tuberkuloza;
• preprečevanje kirurških infekcijskih zapletov.

Prednosti in slabosti aminoglikozidov

Aminoglikozidni antibiotiki (posnetki in tablete) se razlikujejo v naslednjih lastnostih:

Visoka bakterijska aktivnost

Nizka aktivnost brez kisika v kislem okolju

Ni bolečine pri injiciranju

Slaba penetracija žolča, sputuma, cerebrospinalne tekočine

Veliko število neželenih učinkov

Uničevanje plemenskih bakterij

Izboljšan terapevtski učinek v kombinaciji z nizkimi odmerki beta-laktamov

Priljubljeni aminoglikozidni antibiotiki

Glede na spekter delovanja se aminoglikozidi delijo na generacije:

1. Prvi je streptomicin, kanamicin. Učinkovito proti mikobakterijam, tuberkulozi, manj aktivni proti stafilokoki, gramno negativni flori.
2. Drugi je Gentamicin, Netilmicin. Pokaži aktivnost v zvezi s Pseudomonas aeruginosa.
3. Tretjič - Sizomicin, Tobramicin. Izkazujejo baktericidni učinek na enterobakterije, Klebsiella, pseudomonade.
4. Četrti - Amikacin. Indiciran je za zdravljenje možganskih abscesov, gnojnih okužb, nokardioze, meningitisa, sepse in uroloških bolezni.

Po vrsti vpliva aminoglikozidov na telo so razdeljeni v skupine:

1. Sistemska zdravila - se dajejo parenteralno za zdravljenje hudih gnojnih okužb, ki jih povzročajo pogojno patogeni aerobi. To so gentamicin, amikacin, sizomicin. Streptomicin, mikobakterioze - Kanamicin, izločajo monoinfekcijo z obveznimi patogeni.
2. Za peroralno dajanje - tablete, kapsule. Med njimi so Paromitsin, Neomycin, Monomitsin.
3. Lokalna izpostavljenost - uporablja se za zdravljenje gnojnih okužb v otorinolaringologiji, oftalmologiji. To so mazila, geli in kreme Gentamicin, Framycetin.

Aminoglikozidi: indikacije za uporabo in imena zdravil

Skupina aminoglikozidov je vključena v kategorijo antibiotikov, za katere imajo zdravniki veliko izkušenj pri uporabi. Zdravila imajo široko paleto občutljivih mikroorganizmov, so učinkovita pri monoterapiji, v kombinaciji z drugimi antibiotiki. Uporabljajo se ne le za konzervativno zdravljenje notranjih organov, ampak tudi za kirurgijo, urologijo, oftalmologijo in otorinolaringologijo. Hkrati pa odpornost dela bakterij, možnost neželenih učinkov določa potrebo po skrbnem pristopu k izbiri zdravil, pravočasno odkrivanje kontraindikacij, nadzor nad razvojem neželenih učinkov.

Spekter protimikrobne aktivnosti

Značilnost aminoglikozidnih pripravkov je visoka aktivnost proti aerobnim bakterijam.

Gram-negativne enterobakterije so občutljive:

• E. coli;
• proteji;
• Klebsiela;
• enterobacter;
• napetost.

Učinkovitost je opažena tudi pri ne-fermentacijskih Gram-negativnih palicah: acinetobacter, Pseudomonas aeruginosa.

Večina stafilokokov (gram pozitivnih kokov) je tudi občutljivih na ta zdravila. Najbolj klinično pomemben učinek je v zvezi z zlatim in epidermalnim stafilokokom.

Hkrati pa aminoglikozidi ne delujejo na mikroorganizme, ki obstajajo v anoksičnih pogojih (anaerobi). Bakterije, ki imajo sposobnost prodiranja v človeške celice, ki se skrivajo pred naravnimi obrambnimi sistemi, so prav tako neobčutljive na aminoglikozide. Stafilokoki, odporni na meticilin, so odporni na antibiotike. Zato njihova uporaba ni primerna za okužbe, ki jih povzročajo pnevmokoki, anaerobi (bakterioidi, klostridije), legionela, klamidija, salmonela, šigela.

Sodobna sistematizacija

Ime "aminoglikozidi" iz te skupine antibiotikov je bilo podano zaradi prisotnosti v molekuli amino sladkorjev, povezanih z glikozidnimi vezmi z drugimi strukturnimi elementi.

Obstajajo različni pristopi k klasifikaciji. Najpogosteje uporabljeni temeljijo na proizvodnih metodah in mikrobnem spektru.

Odvisno od občutljivosti in stabilnosti bakterijske flore se sprosti 4 rodove aminoglikozidov.

Razvrstitev aminoglikozidov in seznam zdravil:

• 1. generacija: streptomicin, neomicin, monomicin, kanamicin;
• 2. generacija: gentamicin;
• 3. generacija: amikacin, netilmicin, sizomicin, tobramicin;
• 4. generacija: izepamitsin.

Navedeni so tudi aminoglikozidi spektinomicina. Je naravni antibiotik, ki ga proizvajajo streptomicete.

Poleg splošnega spektra občutljivih mikroorganizmov ima vsaka generacija svoje značilnosti. Torej je mikobakterija tuberkuloza občutljiva na zdravila prve generacije, zlasti streptomicin in kanamicin, amikacin pa je učinkovit proti atipičnim mikobakterijam. Streptomicin je aktiven proti povzročiteljem kužne okužbe, tularemije, bruceloze, enterokokov. Monomitsin ima nižjo aktivnost proti stafilokokom, medtem ko je v prisotnosti protozojev bolj aktivna.

Če so droge prve generacije neučinkovite, ko so izpostavljene Pus ecumenus, so preostali antibiotiki zelo aktivni proti tem mikroorganizmom.

Tretja generacija znatno širi spekter antimikrobne aktivnosti.

Najbolj učinkovit v zvezi z:

• Pseudomonas aeruginosa;
• Klebsiela;
• Mycobacterium tuberculosis;
• E. coli.

Eden od najbolj učinkovitih zdravil z nizkim deležem mikrobiološke odpornosti celotne skupine aminoglikozidov je amikacin.

Amikacin je zdravilo izbire za nujno zdravljenje, če je potrebno, dokler se ne dobijo rezultati študij spektra in občutljivosti mikroorganizmov, ki povzročajo bolezen.

Izapamicin se nanaša na 4. generacijo. Učinkovito proti citrobakteru, listeriji, aeromonasu, nokardiji. Uporablja se lahko ne le pri zdravljenju aerobnih okužb, temveč tudi v anaerobnih, mikroaerofilnih (z majhno količino kisika v mediju) flore.

Značilnost spektinomicina je njegova visoka klinična učinkovitost v primerjavi z povzročiteljem gonoreje. Tudi gonokoki, ki so odporni na tradicionalno uporabljene peniciline, so občutljivi na ta antibiotik. Uporablja se tudi za alergije na druga antibakterijska sredstva.

Po poreklu so droge razdeljene na naravne in polsintetične. Kot prvi predstavnik te skupine (streptomicin) in neomicin, kanamicin in tobramicin proizvajajo aktinomicete (sevalne glivice). Gentamicin - mikromonospore gliv. S kemično pretvorbo teh antibakterijskih zdravil dobimo polsintetične antibiotike: amikacin, netilmicin, izepamicin.

Mehanizmi za oblikovanje klinične učinkovitosti

Aminoglikozidi so baktericidni antibiotiki. Zdravila, ki vplivajo na občutljive mikroorganizme, jim popolnoma odvzamejo sposobnost preživetja. Mehanizem delovanja je posledica slabše sinteze beljakovin na bakterijskih ribosomih.

Učinek zdravljenja z aminoglikozidi določa:

• spekter občutljivih patogenov;
• značilnosti tkivne porazdelitve in izločanja iz človeškega telesa;
• post-antibiotični učinek;
• Sinergija z drugimi antibiotiki;
• nastanejo z odpornostjo mikroorganizmov.

Antibakterijski učinek zdravil v tej skupini je še toliko pomembnejši, večja je vsebnost zdravila v krvnem serumu.

Post-antibiotični pojav poveča njihovo učinkovitost: razmnoževanje bakterij se pojavi šele nekaj časa po prenehanju stika z zdravilom. To pomaga zmanjšati terapevtske odmerke.

Pozitivna značilnost teh zdravil je povečanje učinka zdravljenja, kadar se penicilin in cefalosporin uporabljata skupaj z antibiotiki v primerjavi z uporabo vsakega zdravila posebej. Ta pojav imenujemo sinergizem, v tem primeru pa ga opazimo glede na število aerobnih mikroorganizmov - gram-negativnih in gram-pozitivnih.

Za dolgo obdobje uporabe antibiotikov iz skupine aminoglikozidov (iz 40. let prejšnjega stoletja) je veliko število mikroorganizmov oblikovalo odpornost (odpornost) do njih, ki se lahko razvije in naravna. Bakterije, ki obstajajo v anaerobnih pogojih, imajo naravno odpornost. Njihov znotrajcelični transportni sistem ne more dostaviti molekule zdravila na cilj.

Mehanizmi nastajanja pridobljene odpornosti:

• učinek mikrobnih encimov na molekulo antibiotika, ki ga spreminja in odvzema protimikrobno aktivnost;
• zmanjšanje prepustnosti celične stene za molekulo zdravila;
• sprememba mutacije strukture proteinskega cilja ribosoma, na katerem deluje antibiotik.

Trenutno so mikroorganizmi postali odporni na večino aminoglikozidov 1. in 2. generacije. Hkrati pa je za zdravila drugih generacij značilna precej nižja odpornost, zaradi česar so bolj primerne za uporabo.

Obseg klinične uporabe

Uporaba je indicirana za hude sistemske okužbe. Najpogosteje predpisana v kombinaciji z beta-laktami (cefalosporini, glikopeptidi), anti-anaerobnimi sredstvi (linkozamidi).

Glavni podatki za uporabo:

• sepso, vključno z nevtropenijo;
• infektivni endokarditis;
• osteomielitis;
• zapletene okužbe trebušne votline in majhne medenice (peritonitis, abscesi);
• bolnišnična pljučnica, vključno s povezavo z dihanjem;
• okužbe sečil, oteženo zaradi nastajanja gnoja (perinefritis, karbunk in apostomatoza ledvic, pielonefritis);
• meningitis (posttraumatski, pooperacijski);
• gnojni procesi v ozadju nevtropenije.

Ta skupina antibiotikov se uporablja tudi pri zdravljenju nalezljivih bolezni.

Najbolj učinkovita je uporaba:

• streptomicin (za kugo, tularemijo, brucelozo, tuberkulozo);
• gentamicin (za tularemijo);
• kanamicin (za tuberkulozo).

Uporabljajo se različni načini dajanja aminoglikozidnih antibiotikov, odvisno od lokalizacije mesta okužbe in značilnosti patogena: intramuskularno, intravensko, v tabletah. Dajanje zdravila v limfni sistem je veliko manj pogosto in endotrahealno zaradi ozkega terapevtskega okna.

Pred obsežnimi operacijami na debelem črevesu je treba čim bolj uničiti lokalne patogene. Če želite to narediti, nanesite tablete neomicin, kanamicin, pogosto v kombinaciji z makrolidi (eritromicin).

Možno ga je uporabiti v oftalmologiji za lokalno zdravljenje bakterijskih sprememb konjunktive očesa, beločnice in roženice. Uporabljajo se posebne oblike - kapljice za ušesa in mazila. Praviloma hkrati s hormonskim protivnetnim zdravilom. Na primer, gentamicin z betametazonom.

Aminoglikozidi imajo ozko terapevtsko okno, to je interval med minimalnim zdravljenjem in koncentracijo, ki povzroča neželene učinke.

Seznam osnovnih pravil za uporabo aminoglikozidov:

• odmerek se izračuna na podlagi telesne mase, starosti bolnika, delovanja ledvic;
• način dajanja je odvisen od lokalizacije patološkega žarišča;
• strogo upoštevali način dajanja zdravila;
• stalno spremljanje koncentracije antibiotika v krvi;
• nivo kreatinina se nadzira enkrat na 3 do 5 dni;
• Študija sluha se izvede pred (če je mogoče) in po (zahtevanem) zdravljenju.

Aminoglikozidi se uporabljajo v kratkih tečajih. V povprečju 7-10 dni. Če je potrebno, se zdravila dajejo dlje časa (do 14 dni). Vendar pa se je treba zavedati, da so pri daljši uporabi drog verjetnejši neželeni učinki.

Neželeni učinki

Aminoglikozidi so zelo učinkoviti kot tudi dokaj toksični antibiotiki. Ni jih vedno mogoče uporabiti tudi v prisotnosti občutljivega mikroorganizma.

• alergijske reakcije, kadar se uporabljajo v preteklosti;
• huda ledvična odpoved;
• poškodbe slušnega in vestibularnega aparata;
• poškodbe živčnih končičev vnetne narave (nevritis) in mišičnega tkiva (miastenija);
• nosečnosti;
• dojenja.

V nosečnosti je uporaba možna samo iz zdravstvenih razlogov. Pri dojenju lahko zdravila vplivajo na črevesno mikrofloro dojenčka in imajo strupeni učinek na rastoče telo.

Aminoglikozidna zdravila imajo številne neželene učinke:

• toksični učinek na organ slušnega in vestibularnega aparata;
• negativni učinki na ledvično tkivo, poslabšanje procesa filtracije urina;
• motnje živčnega sistema;
• alergijske reakcije.

Toksični učinki so izrazitejši pri otrocih in starejših. Gentamicin ni priporočljiv za otroke, mlajše od 14 let. Po posebnih indikacijah in s previdnostjo jo lahko uporabimo pri novorojenčkih, nedonošenčkih. Pri teh otrocih se zmanjša funkcionalna aktivnost ledvic, kar vodi do močnega povečanja toksičnosti zdravil.

Tudi pri starejših bolnikih lahko pride do neželenih učinkov. Pri teh bolnikih je tudi pri ohranjeni ledvični funkciji možen toksičen učinek na ušesa. Odmerek je treba prilagoditi glede na starost bolnika.

Značilnosti učinkov zdravil na ENT organe

Najbolj izrazit negativen učinek aminoglikozidov na ENT organih med sistemsko uporabo. Ototoksičnost se v prejšnji ušesni patologiji dramatično poveča. Vendar se lahko na podlagi popolnega zdravja razvijejo tudi nepovratne spremembe.

Kot lokalna terapija se uporabljajo aminoglikozidi za bolezni zgornjih dihal. Pomanjkanje pomembne absorpcije zmanjšuje verjetnost strupenih učinkov. Nanesite ušesno mazilo, spreje za lokalno uporabo. Pripravki vsebujejo samo aminoglikozid (framicetin) ali v kombinaciji z drugimi zdravili. Zdravilo Sofradex vsebuje framicetin, gramicidin (polipeptidni antibiotik), hormonsko zdravilo deksametazon.

Seznam indikacij za lokalno uporabo pripravkov aminoglikozidov: t

• akutni nazofaringitis;
• kronični rinitis;
• bolezni paranazalnih sinusov;
• zunanji otitis

Možno ga je uporabiti tudi v kirurški otorinolaringologiji za preprečevanje bakterijskih zapletov po operacijah.

Ototoksičnost aminoglikozidov je odvisna od njihove sposobnosti kopičenja v tekočinah notranjega ušesa.

Poraz lasnih celic (glavne receptorske strukture sluha in ravnovesja) do popolnega uničenja povzroči postopen razvoj popolne gluhost. Zaslišanje je za vedno izgubljeno.

Delovanje vestibularnega aparata je prav tako moteno. Pojavi se omotica, koordinacija gibov se poslabša, stabilnost hoje se zmanjša. Amikacin je najmanj toksičen, če se uporablja parenteralno, neomicin je najbolj strupen.

Tako imajo aminoglikozidi možnost široke uporabe v sodobni klinični medicini. Vendar pa je njihova varnost določena s celovitim pregledom bolnika, izbiro ustreznega načina in načina jemanja zdravila. Možnost uporabe aminoglikozidov pri zdravljenju bolezni zgornjih dihal mora zdravnik v vsakem primeru določiti individualno, in sicer na podlagi celovite analize narave in narave bolezni, starosti, stanja slušnih organov in ravnotežja organizma kot celote.

farmma / Farmakologija / Aminoglikozidi

12. KLINIČNE IN FARMAKOLOŠKE ZNAČILNOSTI ANTIBIOTIČNIH AMINOGLIKOSIDNIH SKUPIN t

Aminoglikozidi - baktericidni antibiotiki širokega spektra, skupina antibiotikov s skupno kemijsko strukturo v prisotnosti amino sladkorne molekule, povezane z glikozidno vezjo z amino-cikličnim obročem. Glavni klinični pomen je v dejavnosti proti aerobnim gram-negativnim bakterijam (Escherichia coli, Salmonella, Shigella, Protea, Klebsiella, Enterobacter, Serratio) in Staphylococcus (vključno z

meticilin). Delujejo hitreje kot beta-laktami, zelo redko povzročajo alergijske reakcije, hkrati pa so bolj strupene. Anaerobna flora in večina gram-pozitivne mikroflore sta odporni na aminoglikozide.

Prvi aminoglikozid je bil streptomicin, izoliran leta 1944 z aktinomicetami Streptomyces griseus. Leta 1957 je bil izoliran kanamicin. V začetku obdobja antibiotične terapije so streptomicin skupaj s penicilinom uporabljali skoraj nenadzorovano, kar je prispevalo k povečanju odpornosti patogenov banalnih okužb nanj in pojavu delne navzkrižne odpornosti na druge aminoglikozide.

Posledično se je zaradi visoke ototoksičnosti in nefrotoksičnosti, streptomicina, hitrega razvoja odpornosti proti njemu, večina patogenov uporabljala skoraj izključno kot del kombiniranega načina specifičnega delovanja. tuberkulozna kemoterapijayoza, kot tudi nekatere redke, zdaj skoraj izkoreninjene okužbe, kot npr kot kuga, in kanamicin sta dolgo postala glavni aminoglikozid, ki se uporablja v drugih kliničnih situacijah.

Aminoglikozidi so razvrščeni po generacijah. (tab. 1).

Pri zaužitju aminoglikozidi se praktično ne absorbirajo v prebavnem traktu (GIT), zato se uporabljajo parenteralno (razen neomicina) - intramuskularno, intravensko, intraperitonealno in intraplalno. Pri novorojenčkih se lahko zaradi povečane prepustnosti sluznice absorbirajo v prebavnem traktu. V primerjavi z beta-laktami in fluorokinoloni prehajajo skozi slabše tkivne pregrade (krvne možgane itd.) In preidejo skozi posteljico.

Aminoglikozidi so porazdeljeni v zunajcelični tekočini, vključno s serumom, abscesnim eksudatom, ascitnim, perikardialnim, plevralnim, sinovialnim, limfnim in peritonealnim tekočinam, ustvarjajo nižje koncentracije v bronhialnem sekretu, žolču, materinem mleku. Visoke vrednosti so opažene v organih z dobro oskrbo s krvjo: jetra, pljuča, ledvice (kjer se kopičijo v kortikalni snovi).

Po dajanju se hitro in popolnoma absorbirajo. Povprečna terapevtska koncentracija se vzdržuje 8 ur.

V jetrih se ne presnavljajo. Izloča se nespremenjena z ledvicami. Pri normalni ledvični funkciji je razpolovni čas večine aminoglikozidov približno 2 uri, pri novorojenčkih pa zaradi nezrelosti ledvic doseže 5–8 ur, v procesu izločanja pa ledvice ustvarijo zelo visoke koncentracije aminoglikozidov v urinu, ki so 5-10-krat višje od plazemskih koncentracij. krvi in ​​praviloma večkrat višja od najmanjših baktericidnih koncentracij za večino gram-negativnih patogenov okužb sečil.

Zaradi tega so aminoglikozidi zelo aktivni pri okužbah sečil (pielonefritis, cistitis, uretritis). Pri ledvični odpovedi se razpolovni čas znatno poveča in lahko pride do kumulacije (kopičenja) antibiotika.

Tudi v endolimfi notranjega ušesa nastajajo precej visoke koncentracije aminoglikozidov, kar pojasnjuje njihov selektivni toksični učinek na ledvice in organ sluha. Vendar pa je ta lastnost tista, ki naredi aminoglikozide izbrano zdravilo pri hudem akutnem bakterijskem nefritisu in akutnem labirintitisu (vnetje notranjega ušesa).

Aminoglikozidi se lahko absorbirajo, kadar se nanesejo lokalno na opekline površine, razjede ali rane (raztopine ali mazila), lahko pa pride do sistemske toksičnosti (oto- oz ali nefrotoksičnosti).

Aminoglikozidi imajo baktericidni učinek, ki je povezan z nastankom ireverzibilnih kovalentnih vezi z beljakovinami podenote 30S bakterijskih ribosomov, kar vodi v motnjo biosinteze beljakovin v ribosomih in tako povzroči prekinitev toka genetskih informacij v celici. Zaradi tega kažejo hiter terapevtski učinek pri večini hudih okužb, ki jih povzročajo občutljivi mikroorganizmi, in njihova klinična učinkovitost je veliko manj odvisna od bolnikove imunosti kot učinkovitost bakteriostatike. Zaradi tega so ena izmed zdravil izbire za hude okužbe, ki so povezane z globokim zatiranjem imunosti.

Spekter aktivnosti aminoglikozidov

Gram (+) koki: Staphylococcus, vključno s PRSA in nekaterimi MRSA (generacije aminoglikozidov II-III).

Streptokoki in enterokoki so zmerno občutljivi na streptomicin.

Gram (-) koki: Gonokoki, meningokoki so zmerno občutljivi.

Gram (-) palice: E. coli, proteas (generacije aminoglikozidov I-III), Klebsiella, enterobakterije, nazobče (generacije aminoglikozidov II-III).

P.aeruginosa (generacije aminoglikozidov II-III)

Mycobacterium: M.tuberculosis (streptomicin, kanamicin in amikacin)

Delovanje aminoglikozidov zahteva aerobne pogoje (prisotnost kisika) tako znotraj ciljne celice bakterij kot v tkivih infekcijskega žarišča. Zato aminoglikozidi ne delujejo na anaerobne mikroorganizme in niso dovolj učinkoviti v organih s slabo oskrbo s krvjo, v hipoksičnih ali nekrotičnih (mrtvih) tkivih, v votlih votlinah in v kavernah.

Glede na stopnjo zmanjšanja protibakterijskega delovanja lahko aminoglikozide uredimo takole: amikacin> netilmicin> sisomicin> gentamicin> tobramicin> streptomicin> neomicin> kanamicin> monomicin.

Prva generacija aminoglikozidov. Uporablja se samo kanamicin. Streptomicin se uporablja predvsem kot zdravilo proti TB. Neomicin in monomicin se ne uporabljata parenteralno zaradi visoke toksičnosti in se uporabljata peroralno za črevesne okužbe, kot tudi za predoperativno "sterilizacijo" črevesja in lokalno. Kanamicin, ki je najmanj toksičen od prve generacije zdravil, je slabši od drugega in tretje generacije aminoglikozidov v aktivnosti proti pnevmokokom, enterokokom in številnim nosokomialnim gram-negativnim bakterijskim sevom, ki ne deluje na modri genski gen.

Aminoglikozidi druge generacije aktivne proti Pseudomonas aeruginosa, delujejo na seve mikroorganizmov, ki so razvili odpornost na aminoglikozide prve generacije.

Gentamicin deluje na mikrofloro, ki je odporna na kanamicin, nekateri sevi bakterije Pseudomonas aeruginosa, ki v primerjavi s tobramicinom delujejo proti enterokokom in zrnjem, ki pa so slabši od anti-pseudomonadalne aktivnosti, imajo večjo nefrotoksičnost.

Tretja generacija aminoglikozidov aktivne proti Pseudomonas aeruginosa. Sekundarna odpornost mikroflore na njih je veliko manj pogosta kot pri zdravilih prve in druge generacije.

Tobramicin v primerjavi z gentamicinom manj nefrotoksičen.

Sizomitsin - najbolj aktivno zdravilo med drugo generacijo aminoglikozidov.

Netilmicin ima manj oto in nefrotoksičnost v primerjavi z drugimi aminoglikozidi.

Mehanizmi odpornosti bakterij na aminoglikozide

Odpornost mikroorganizmov na streptomicin se razvije veliko hitreje kot drugi aminoglikozidi in delno prečkajo. Sevi, odporni proti streptomicinu, so v večini primerov občutljivi na vse druge aminoglikozide. Pogosto so sevi, odporni na streptomicin, monomicin in neomicin

ostanejo občutljivi na gentamicin in druge nove aminoglikozide.

Indikacije in načela uporabe v terapevtski kliniki

- Empirična terapija (v večini primerov predpisana v kombinaciji z beta-laktami, glikopeptidi ali antianerobnimi zdravili, odvisno od domnevnih patogenov):

1) Sepsa nejasne etiologije.

3) posttravmatski in pooperativni meningitis.

5) Nosokomialna pljučnica (vključno z prezračevanjem).

8) Okužbe medeničnih organov.

10) Postoperativni ali posttraumatski osteomielitis.

12) Okužbe oči - bakterijski konjunktivitis in keratitis.

14) Tularemija (streptomicin, gentamicin).

16) Tuberkuloza (streptomicin, kanamicin).

17) Enterokokalna okužba (gentamicin).

Dekontaminacija črevesja pred načrtovano operacijo na debelem črevesu

črevo (neomicin ali kanamicin v kombinaciji z eritromicinom).

Aminoglikozidi zlahka prodrejo v zunajcelične prostore, pa tudi v plevralno, peritonealno in sinovialno tekočino. Vendar pa ne prodrejo dobro v cerebrospinalno tekočino (CSF) in v očesno tekočino, kot tudi v tkivo prostate. Zato so neučinkoviti pri sistemskem dajanju meningitisa in encefalitisa, oftalmitisa, prostatitisa, ki jih povzročajo tudi mikroorganizmi, ki so nanje občutljivi. Pri meningitisu in encefalitisu, ki ga povzročajo občutljivi mikroorganizmi, se lahko izvaja endolumumbalno dajanje.

Dnevni odmerki in pogostnost aminoglikozidov

Klinična učinkovitost aminoglikozidov je v večini primerov odvisna od njihove najvišje koncentracije v plazmi in ne od ohranjanja stalne koncentracije, zato se v večini kliničnih situacij lahko dajejo enkrat na dan, medtem ko se nefrotoksičnost zmanjša, terapevtski učinek pa se ne spremeni, vendar pri hudih okužbah. kot so bakterijski endokarditis, sepsa, huda pljučnica, meningitis, neonatalno obdobje, takšen način dajanja je nesprejemljiv in je treba dati prednost klasičnemu načinu, v katerem strepto Mitsin, kanamicin in amikacin dajemo 2-krat na dan, gentamicin, tobramicin in netilmicin pa 2–3-krat na dan.

Z enim samim odmerkom se aminoglikozidi najbolje dajejo intravensko v 15-20 minutah, saj je težko dati veliko količino zdravila intramuskularno.

Na izbiro odmerka aminoglikozidov vplivajo dejavniki, kot so telesna teža bolnika, lokalizacija in resnost okužbe, delovanje ledvic. Ker se aminoglikozidi porazdelijo v zunajcelični tekočini in se ne kopičijo v maščobnem tkivu, je treba njihov odmerek za debelost zmanjšati. V primeru prekoračitve idealne telesne mase za 25% ali več je treba odmerek, izračunan na dejansko telesno težo, zmanjšati za 25%. Pri izčrpanih bolnikih je treba odmerek povečati za 25%.

Pri bolnikih z insuficienco ledvic je treba zmanjšati odmerke aminoglikozidov. To se doseže bodisi z zmanjšanjem enkratnega odmerka bodisi s povečanjem intervala med injekcijami.

Ker so farmakokinetika aminoglikozidov nestabilni in odvisni od številnih dejavnikov, je za dosego največjega kliničnega učinka zmanjšati tveganje neželenih učinkov, terapevtsko spremljanje zdravil. Hkrati določite vrh in preostale koncentracije aminoglikozidov v serumu

krvi. Največje koncentracije (60 minut po / m ali 15–30 minut po koncu intravenske poti), od katerih je odvisna učinkovitost zdravljenja, morajo biti za gentamicin, tobramicin in netilmicin v običajnem režimu odmerjanja.

ne manj kot 6–10 µg / ml, za kanamicin in amikacin - ne manj kot 20–30 µg / ml.

Ker se aminoglikozidi izločajo iz telesa v nespremenjeni obliki z urinom, je najbolj informativen indikator delovanja ledvic očistek endogenega kreatinina (glomerularna filtracija). Za pravilno izbiro odmerka aminoglikozidov je treba določitev serumskega kreatinina in izračun njegovega očistka opraviti pred dajanjem zdravila in ponoviti vsake 2–3 dni.

Zmanjšanje očistka kreatinina za več kot 25% od začetne ravni kaže na možen nefrotoksični učinek aminoglikozidov, zmanjšanje za več kot 50% je indikacija za odpravo aminoglikozidov.

Farmakološka skupina - Aminoglikozidi

Pripravki podskupin so izključeni. Omogoči

Opis

Aminoglikozidi (aminoglikozid aminociklitoli) so skupina naravnih in polsintetičnih antibiotikov, ki imajo po kemijski strukturi podoben antimikrobni učinek, farmakokinetične lastnosti in spekter stranskih učinkov. Splošno ime "aminoglikozidi" spojine te skupine je bilo pridobljeno v povezavi s prisotnostjo v molekuli amino sladkorjev, povezanih z glikozidno vezjo z aglikonskim delom - heksozo (aminociklitol). Heksozo predstavljajo streptinin (streptomicin) ali 2-deoksi-D-streptamin (preostali aminoglikozidi). Število ostankov amino sladkorjev za različne aminoglikozide je različno. Na primer, v neomicinu jih je 3, v kanamicinu in gentamicinu - 2. Trenutno ima skupina aminoglikozidov več kot 10 naravnih antibiotikov, ki jih proizvajajo žarilne glivice Actinomyces (neomicin, kanamicin, tobramicin itd.), Micromonospora (gentamicin itd.) In več polsintetičnih., pridobljeno na podlagi njih (npr. amikacin - je derivat kanamicina A in iz njega dobimo). Skupina aminoglikozidov vključuje tudi strukturno podoben naravni aminociklitolni antibiotik spektinomicin, ki ne vsebuje aminosaharidov.

Mehanizem delovanja antibiotikov aminoglikozidov je povezan z nepovratno inhibicijo sinteze beljakovin na ravni ribosomov pri občutljivih mikroorganizmih. Za razliko od drugih inhibitorjev sinteze beljakovin, aminoglikozidi nimajo bakteriostatičnega, ampak baktericidnega delovanja. Aminoglikozidi vstopajo v bakterijske celice s pasivno difuzijo skozi pore zunanje membrane in z aktivnim transportom. Prevoz aminoglikozidov skozi citoplazmatsko membrano je odvisen od prenosa elektronov v dihalni verigi, to stopnjo njihovega vstopa v celico, tako imenovanega. hlapna faza I je omejujoča. Prenos aminoglikozidov skozi citoplazmatsko membrano se upočasni ali popolnoma blokira v prisotnosti ionov Ca 2+ ali Mg 2+, v hiper-osmolarnem mediju, pri nizkih pH vrednostih in v anaerobnih pogojih. Na primer, antibakterijska aktivnost aminoglikozidov se znatno zmanjša v anaerobnem mediju abscesa in v urinu hiperosmolarne kisline.

Po penetraciji v celico se aminoglikozidi vežejo na specifične receptorske proteine ​​na podenoti 30S bakterijskih ribosomov. Podenoto 30S sestavlja 21 beljakovin in ena 16S rRNA molekula (ribosomska RNA). Na primer, vsaj tri beljakovine in po možnosti 16S rRNA sodelujejo pri vezavi streptomicina na ribosome. Aminoglikozidi motijo ​​sintezo ribosomskih beljakovin na več načinov: 1) antibiotiki se vežejo na podenoto 30S ribosoma in prekinjajo iniciacijo sinteze beljakovin s fiksiranjem kompleksa, ki ga sestavljajo 30S in 50S podenote na začetnem kodonu mRNA; to vodi do kopičenja nenormalnih iniciacijskih kompleksov (tako imenovanih monosomov) in prenehanja nadaljnjega prevajanja; 2) z vezavo na podenoto 30S ribosoma, aminoglikozidi kršijo branje informacij iz RNA, kar vodi do prezgodnje prekinitve prevajanja in ločitve ribosomskega kompleksa od proteina, katerega sinteza ni zaključena; 3) poleg tega aminoglikozidi povzročajo posamične aminokislinske substitucije v rastoči polipeptidni verigi, kar povzroči nastanek defektnih proteinov.

Sintetiziranje nenormalnih beljakovin, vključenih v citoplazmatsko membrano, lahko moti njegovo strukturo, spremeni prepustnost in pospeši prodiranje aminoglikozidov v celico. Ta faza prevoza aminoglikozidov - ti. nestabilna faza II. Posledica postopnega uničenja citoplazmatske membrane so ioni, velike molekule in beljakovine. Baktericidni učinek aminoglikozidov je verjetno posledica dejstva, da nastajanje defektnih polipeptidov in inhibicija sinteze normalnih proteinov v mikrobni celici vodi do kršitve pomembnih celičnih funkcij, ki podpirajo njegovo sposobnost preživetja, vključno z prekinitev strukture in delovanja citoplazmatske membrane bakterij in končno vodi v celično smrt.

Zgodovinsko ozadje. Aminoglikozidi so eden prvih antibiotikov. Prvi aminoglikozid, streptomicin, je izoliral Z.A. Waksman in njegovi sodelavci leta 1943 iz sevalne gobe Streptomyces griseus. Streptomicin je bilo prvo kemoterapevtsko sredstvo, ki se je pogosto uporabljalo za zdravljenje tuberkuloze, vključno z tuberkuloznim meningitisom.

Leta 1949 sta bila Waxman in Lechevalier izolirana iz kulture Streptomyces fradiae neomycin. Kanamicin, antibiotik, ki ga proizvaja Streptomyces kanamyceticus, so prvič pridobili Umezawa in njegovi sodelavci na Japonskem leta 1957. Gentamicin, antibiotik, ki ga proizvajajo aktinomicete iz rodu Micromonospora, je bil najprej raziskan in opisan z M. Weinstein in njegovimi sodelavci leta 1963, ki so ga leta 1963 izdelali in opisali znanstveniki iz rodu Micromonospora. v klinično prakso v 70-ih letih.

Netilmicin po svojih značilnostih spominja na gentamicin in tobramicin. Vendar pa dodajanje etilne skupine amino skupini v prvem položaju 2-deoksisterptaminskega obroča varuje molekulo pred encimsko razgradnjo. V zvezi s tem netilmicin ni inaktiviran pri mnogih bakterijah, ki so odporne na gentamicin in tobramicin. Netilmicin ima manj izrazit ototoksični učinek v primerjavi z drugimi aminoglikozidi.

Obstajajo različne klasifikacije aminoglikozidov, vklj. o zaporedju uvajanja zdravil v medicinsko prakso, o spektru protimikrobne aktivnosti, o posebnostih razvoja sekundarne odpornosti mikroorganizmov do njih.

Prva skupina združuje prve naravne aminoglikozide, ki so bili uporabljeni za zdravljenje nalezljivih bolezni: streptomicin, neomicin, monomicin (paromomicin), kanamicin. V drugo skupino sodijo sodobnejši naravni aminoglikozidi: gentamicin, sisomicin, tobramicin. Tretjo skupino sestavljajo polsintetični aminoglikozidi: amikacin, netilmicin, isepamicin (še niso registrirani v Rusiji).

V skladu z razvrstitvijo, ki jo je predložil I.B. Mikhailov (na podlagi spektra delovanja in značilnosti nastanka odpornosti), obstajajo štiri generacije aminoglikozidov:

I generacija: streptomicin, neomicin, kanamicin, monomicin.

II generacija: gentamicin.

Generacija III: tobramicin, amikacin, netilmicin, sizomicin.

IV generacija: izepamitsin.

Aminoglikozidni antibiotiki imajo širok spekter protimikrobnega delovanja. Še posebej so učinkoviti proti aerobni gramno negativni flori, vklj. Enterobacteriaceae, vključno z Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivna proti gram-negativnim palicam drugih družin, vklj. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Med gram pozitivnimi bakterijami so pretežno grampozitivni koki Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Posamezni aminoglikozidi se razlikujejo po aktivnosti in spektru delovanja. Generacije I aminoglikozidi (streptomicin, kanamicin) so najbolj aktivni proti M. tuberculosis in nekaterim atipičnim mikobakterijam. Monomicin je v nekaterih gram-negativnih aerobih in stafilokokih manj aktiven, vendar je aktiven proti nekaterim protozoam.

Vsi aminoglikozidi generacij II in III, v nasprotju z aminoglikozidi I generacije, so aktivni proti Pseudomonas aeruginosa. Glede na stopnjo protibakterijskega delovanja proti sevom Pseudomonas aeruginosa je tobramicin eden najbolj aktivnih aminoglikozidov.

Antimikrobni spekter sizomicina je podoben spektru gentamicina, vendar je sisomicin bolj aktiven kot gentamicin za različne vrste Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spectinomycin je in vitro aktiven proti številnim gram-pozitivnim in gram-negativnim mikroorganizmom, vendar je njegova aktivnost proti gonokokom, vključno s sevi, ki so odporni na penicilin, klinično pomembna. V klinični praksi se spektinomicin uporablja kot alternativno zdravljenje za gonorejo pri bolnikih, ki so preobčutljivi za penicilin, ali za gonokokno rezistenco na penicilin in druga zdravila.

Eden izmed najbolj učinkovitih aminoglikozidov je amikacin. Amikacin je derivat kanamicina A s širokim spektrom aktivnosti v primerjavi z drugimi aminoglikozidi, vključno z aerobnimi gram-negativnimi bakterijami (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli itd.) In Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je odporen na encime, ki inaktivirajo druge aminoglikozide in lahko ostanejo aktivni proti sevom Pseudomonas aeruginosa, ki so odporni na tobramicin, gentamicin in netilmicin. Po nekaterih podatkih je v primeru empiričnega zdravljenja nujnih stanj najprimernejši amikacin Več kot 70% sevov gram-negativnih in gram-pozitivnih bakterij je občutljivih na njegovo delovanje. Hkrati je treba uporabiti tudi druge aminoglikozide v težkih pogojih šele po potrditvi občutljivosti izločenih mikroorganizmov na gentamicin in druga zdravila te skupine, sicer je lahko terapija neučinkovita.

Streptococcus spp. Je zmerno občutljiv ali odporen na aminoglikozide, večina intracelularnih mikroorganizmov je odporna proti anaerobom: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamicin (IV generacija aminoglikozidov) je dodatno aktivna proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglikozidi imajo lahko post-antibiotični učinek, ki je odvisen od seva mikroorganizma in koncentracije zdravil v središču okužbe.

Dolgotrajna in razširjena uporaba aminoglikozidov je povzročila (približno sredi 70. let) razvoj pridobljene odpornosti mnogih sevov mikroorganizmov. Ugotovljeni so bili trije možni mehanizmi za razvoj odpornosti na bakterije: t

1) encimska inaktivacija - proizvodnja encimov bakterij, ki spreminjajo antibiotike;

2) zmanjšanje prepustnosti citoplazmatske membrane (prekinitev celičnih transportnih sistemov);

3) sprememba tarče delovanja - podenote 30S bakterijskega kromosoma (receptorski protein 30S podenote je lahko odsoten ali pa se spremeni zaradi kromosomske mutacije).

Opisan je četrti mehanizem odpornosti na aminoglikozide - ti. naravna odpornost. Tako so fakultativni mikroorganizmi, ki obstajajo v anaerobnih pogojih, običajno odporni na aminoglikozide nimajo kisika odvisnega transporta zdravila znotraj celice.

Osnova pridobljene odpornosti je pogosto inaktivacija aminoglikozida z bakterijskimi encimi. To je glavna vrsta odpornosti med gram-negativnimi bakterijami črevesne skupine, ki jo nadzirajo plazmidi.

Ugotovili smo tri razrede aminoglikozid destruktivnih / modificirajočih encimov (ti aminoglikozid-modificirajoči encimi, AGMP): acetiltransferaza (sprejeta kratica AAC), fosfotransferaza (APH), nukleotidiltransferaza (adenilil transferaza, ANT). Vsak encim predstavlja več tipov. Znanih je več kot 50 AGMP. Obstaja vsaj 4 vrste AAC, vsaj 5 tipov ANT, več kot 10 tipov APH. Acetiltransferaze delujejo na amino skupine, fosfotransferaze in nukleotidiltransferaze pa delujejo na hidroksilne skupine aminoglikozidne molekule. Zaradi procesov acetilacije, fosforilacije in adenilacije se struktura molekul antibiotikov spremeni, kar preprečuje stik z bakterijskim ribosomom, zato aminoglikozid ne zavira sinteze beljakovin in celica ostaja sposobna preživeti.

Inaktivacijske encime kodirajo plazmidni geni, ki se prenašajo predvsem med konjugacijo. Široka porazdelitev odpornosti, ki jo dopuščajo plazmidi, zlasti med bolnišničnimi sevi mikroorganizmov, znatno omejuje uporabo aminoglikozidov. Bolj odporna na delovanje bakterijskih encimov je amikacin (zaradi prisotnosti stranskih radikalov).

AHMP so lokalizirane pretežno v prostoru periplazmatskih celic in se ne izločajo v zunajcelični prostor. Največ AGMP-jev je značilno za gram-negativne bakterije in določa razvoj navzkrižne rezistence znotraj aminoglikozidne skupine. Število modificiranih encimov v gram-pozitivnih bakterijah je veliko manjše.

Menijo, da je nemogoče sintetizirati aminoglikozid, ki ne bo podvržen inaktivaciji z bakterijskimi encimi, saj obstaja povezava med bakterijsko aktivnostjo antibiotika in prisotnostjo v strukturi modificiranih funkcionalnih skupin.

Sekundarna odpornost na aminoglikozide v mikroorganizmih se hitro razvije - vrsta rezistomicinske rezistence. Kombinacija aminoglikozidov z beta-laktami lahko prepreči razvoj mikrobiološke odpornosti med zdravljenjem zaradi sinergizma protibakterijskega delovanja.

Aminoglikozidi I generacije so izpostavljeni 15 encimom, II generaciji - 10 encimom, 3 encimi pa lahko delujejo na aminoglikozide III in IV generacije. V zvezi s tem, če se je izkazalo, da je zdravljenje nalezljive bolezni neučinkovita droga III generacije, ni smiselno predpisovati generacij aminoglikozidov I ali II.

Odpornost mikroorganizmov na aminoglikozide zaradi sprememb v strukturi ribosomov je razmeroma redka (izjema je streptomicin). Sprememba ribosomov je podlaga za odpornost proti streptomicinu v 5% sevov bakterije Pseudomonas aeruginosa in na polovici sevov Enterococcus spp. Za take seve enterokokov kombinacija streptomicina s penicilini nima in vitro sinergističnega učinka, vendar so ti mikroorganizmi običajno občutljivi na kombinacijo gentamicina s penicilini, ker gentamicin nima takšnega mehanizma za razvoj odpornosti.

Bakterije, ki so odvisne od streptomicina, uporabljajo to snov za rast. Ta pojav je povezan z mutacijo, ki vodi do sprememb v receptorskem proteinu P12.

Farmakokinetika vseh aminoglikozidov je približno enaka. Aminoglikozidne molekule so zelo polarne spojine, zato so slabo topne v lipidih, zato jih, če jih jemljemo oralno, praktično ne absorbirajo iz prebavil (manj kot 2% vstopi v sistemski krvni obtok). Vendar pa se pri nalezljivih boleznih prebavil absorpcija poveča, zato lahko dolgotrajno zaužitje povzroči kopičenje aminoglikozidov in pojavljanje toksičnih koncentracij. Glavni načini dajanja aminoglikozidov s sistemsko uporabo sta IM / IV. Vezava aminoglikozidov na krvne beljakovine je nizka in se pri različnih zdravilih te skupine spreminja od 0 do 30% (na primer tobramicin praktično ni vezan na beljakovine). Čas do C_maks pri intramuskularnem dajanju aminoglikozidov - 1–1,5 ure Pri bolnikih z resnim stanjem, zlasti pri šoku, se lahko absorpcija po intramuskularni injekciji upočasni zaradi slabe prekrvitve tkiv. Čas zadrževanja terapevtske koncentracije v krvi, če se daje vsakih 8 ur, je približno 8–10 ur, volumen porazdelitve (0,15–0,3 l / kg) pa je blizu volumna zunajcelične tekočine in znaša 25% mišične mase. Zaradi njihove polarnosti aminoglikozidi ne prodrejo v večino celic. Porazdeljeni so pretežno v krvno plazmo in zunajcelično tekočino (vključno s tekočino za apsces, plevralni izliv, ascitne, perikardialne, sinovialne, limfatične in peritonealne tekočine), razen cerebrospinalne tekočine. V terapevtskih koncentracijah pri odraslih aminoglikozidi ne preidejo skozi krvno-možgansko pregrado, pri vnetju možganskih ovojnic pa se prepustnost poveča. Na primer, če ni vnetja, je koncentracija aminoglikozida v cerebrospinalni tekočini lahko manjša od 10% seruma, medtem ko lahko meningitis doseže 20-50% vsebnosti v krvi. Novorojenčki dosežejo višje koncentracije v cerebrospinalni tekočini kot odrasli. Vendar pa v telesu obstajajo tkiva, v katere dobro prodrejo aminoglikozidni antibiotiki in kjer se kopičijo znotrajcelično. Med njimi so organi z dobro oskrbo s krvjo - jetra, ledvice (nabirajo se v skorji), tkiva notranjega ušesa. Tako je lahko koncentracija aminoglikozidov v notranjem ušesu in ledvicah 10 ali večkrat večja od njihove plazemske ravni. V polimorfonuklearnih levkocitih najdemo aminoglikozide v koncentracijah, ki predstavljajo približno 70% zunajceličnih koncentracij. Aminoglikozidi praktično niso biotransformirani. Ledvice izločajo z glomerularno filtracijo v nespremenjeni obliki, kar povzroča visoke koncentracije v urinu. Ko se aminoglikozidi jemljejo peroralno, se 80–90% izloča v blatu v nespremenjeni obliki. Nizke koncentracije se nahajajo v žolču, materinem mleku, izločkih bronhijev. T_1/2 iz krvi pri odraslih z normalno ledvično funkcijo je približno 2–2,5 ure; pri otrocih je ta čas daljši (zaradi nezrelosti mehanizmov izločanja). Torej, pri novorojenčkih prvih dni življenja T_1/2 lahko traja do 15–18 ur, skrajša se na 21 dni do 6 ur_1/2 z ledvično odpovedjo (7 ali večkrat). Pri prevelikem odmerjanju ali kumulaciji aminoglikozidov sta učinkovita hemodializa in peritonealna dializa.

Glavne indikacije za uporabo aminoglikozidov so hude sistemske okužbe, ki jih povzročajo predvsem aerobne gramnegativne bakterije in stafilokoki (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramicin itd.). Aminoglikozidi se včasih empirično predpisujejo v obliki monoterapije, pogosteje - če obstaja sum o mešani etiologiji - se uporabljajo v kombinaciji z beta-laktami in zdravili, ki delujejo proti anaerobom (npr. Linkosamidi).

Aminoglikozidi imajo ozko terapevtsko območje in so bolj strupene spojine kot druge skupine antibiotikov, zato jih je treba predpisati samo za resne bolezni in samo v primerih, ko so manj toksični antibakterijski dejavniki neučinkoviti ali iz kakršnega koli razloga kontraindicirani.

Aminoglikozidi so lahko indicirani pri zdravljenju okužb različnih bolnišničnih (bolnišničnih, nosokomialnih, od grških. Nosokomeo - za nego bolnih), so učinkoviti pri bakterijemiji, sepsi, pri bolnikih z nevtropenijo, pri endokarditisu, osteomielitisu, v primerih obstruktivne bolečine, v primerih suma sepse pri bolnikih z nevtropenijo, pri bolnikih z nevtropenijo;, absces v trebušni votlini). V urologiji se ta zdravila uporabljajo (predvsem v bolnišnici) pri zdravljenju zapletenih okužb sečil (hude oblike pielonefritisa, perinefritisa, urosepsa, ledvičnega karbula). Aminoglikozidi se uporabljajo za zdravljenje pooperativnih gnojnih zapletov, po operacijah na kosteh in sklepih, za preprečevanje okužb pri bolnikih z nevtropenijo.

Aminoglikozidi so indicirani za zdravljenje nevarnih nalezljivih bolezni, vključno z kuga in tularemija (zlasti streptomicin).

Aminoglikozidi se uporabljajo v kombinirani terapiji za tuberkulozo: streptomicin je eden glavnih protituberkuloznih zdravil, uporablja pa se tudi za zdravljenje nekaterih redkih okužb; kanamicin in amikacin sta rezervna zdravila proti tuberkulozi.

Po posebnih indikacijah (črevesne okužbe, selektivna črevesna dekontaminacija) se aminoglikozidi dajejo peroralno (neomicin, kanamicin).

Obvezni pogoji za imenovanje aminoglikozidov so: t

- strogo izračunavanje odmerka ob upoštevanju telesne mase, starosti bolnika, delovanja ledvic, lokalizacije in resnosti okužbe;

- upoštevanje režima odmerjanja;

- spremljanje koncentracije snovi v krvi;

- določanje ravni kreatinina v plazmi (zaradi povečanja T_1/2 pri ledvični odpovedi);

- avdiometrijo pred in po zdravljenju.

V oftalmologiji se aminoglikozidi (amikacin, gentamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) uporabljajo lokalno v obliki instilacij, subkonjunktivnih in intravitrealnih injekcij ter tudi sistemsko. Raztopine za topikalno dajanje so pripravljene ex tempore. Aminoglikozidi precej dobro prehajajo skozi hematoftalmično pregrado. Pri sistemski uporabi se terapevtska koncentracija vlage v sprednji komori in v steklovini doseže počasi (1–2 ure). Ko se vkapajo v konjunktivno vrečko, jih praktično ne podvržemo sistemski absorpciji, saj jih najdemo v terapevtskih koncentracijah v stromi roženice, vlažnosti sprednje komore in steklastega telesa 6 ur.

Indikacije za imenovanje aminoglikozidov v oftalmološki praksi so naslednje infekcijske in vnetne bolezni: blefaritis, konjunktivitis, keratokonjunktivitis, bakterijski keratitis, dakryocistitis, uveitis itd. Uporabite tudi aminoglikozide za preprečevanje pooperativnih in posttravmatskih infekcijskih zapletov. Streptomicin je najbolj učinkovit pri zdravljenju tuberkulozne poškodbe oči.

Za topično aplikacijo v oftalmologiji in otorinolaringologijo pri gnojni bakterijski okužbi so bile razvite posebne oblike gentamicina, tobramicina in neomicina. Pri okužbah z izrazito vnetno in alergijsko komponento so lecformi učinkoviti, vklj. mazilo z dodatno vsebnostjo deksametazona ali betametazona.

Vsi aminoglikozidni antibiotiki imajo značilne toksične lastnosti - ototoksičnost (kohlearna in vestibularna), nefrotoksičnost in redko nevrotoksičnost z razvojem nevromišične blokade.

Pogosteje se nefro- in ototoksičnost manifestirajo pri otrocih, starejših bolnikih, pri katerih je začetna okvara ledvične funkcije in sluha. Vendar pa je razvoj nefrotoksičnosti pri otrocih do treh mesecev življenja manj verjeten kot pri odraslih, saj mehanizem zajemanja antibiotika aminoglikozida s krtačnim robom epitelija ledvice še ni dovolj razvit.

Po raziskavah na živalih in ljudeh je nefroza in ototoksičnost aminoglikozidnih antibiotikov posledica dejstva, da se v visokih koncentracijah kopičijo v kortikalni snovi ledvic, kot tudi v endolimfi in perilimfi notranjega ušesa.

Ototoksičnost aminoglikozidov je huda manifestacija njihovih stranskih učinkov. Kopičenje snovi v zunanjih in notranjih celicah las Cortijevega organa vodi do njihovih sprememb. Povratna difuzija snovi v krvni obtok je počasna. T_1/2 aminoglikozidi iz tekočin v notranjem ušesu 5-6 krat več kot T_1/2 iz krvi. Pri visoki serumski koncentraciji aminoglikozidov v krvi se poveča tveganje za ototoksičnost.

Resnost dolgotrajnih zvočnih in vestibularnih motenj je odvisna od števila poškodovanih lasnih celic in narašča s povečanjem trajanja zdravljenja. S ponavljajočo uporabo aminoglikozidov vse več celic las umre, kar lahko povzroči gluhost. Število lasnih celic se s starostjo zmanjšuje, zato je ototoksični učinek bolj verjeten pri starejših bolnikih.

Čeprav so vsi aminoglikozidi sposobni povzročiti tako slušne kot vestibularne motnje, je ototoksični učinek nekaterih zdravil delno selektiven. Tako streptomicin in gentamicin ponavadi povzročata vestibularne motnje; amikacin, kanamicin in neomicin - slušni, tobramicin - oboje. Pogostost ototoksičnega učinka je težko oceniti. Glede na avdiometrijo je povprečje 10–25%. Kohlearne motnje pri otrocih se lahko kažejo kot gluhost in pri otrocih, mlajših od 1 leta - gluhost. Z razvojem ototoksičnega učinka je na začetku moteno zaznavanje visokih frekvenc (več kot 4000 Hz), ki jih je mogoče zaznati z avdiometrijo, nato pa nastopi nepovratna izguba sluha, ki je za bolnika opazna.

Ker so začetni znaki ototoksičnosti reverzibilni, je treba bolnike, ki jemljejo visoke odmerke aminoglikozidnih antibiotikov in / ali dolgo časa, skrbno spremljati. Vendar pa se lahko izguba sluha razvije nekaj tednov po prekinitvi zdravljenja z antibiotikom.

Ko se uporablja parenteralno, najbolj ototoksichny: neomicin> monomitsin> kanamicin> amikacin.

Vestibularne motnje se lahko kažejo kot vrtoglavica, moteno koordinacijo motorja, spremembe v hoji, itd. Tveganje za vestibularne motnje je še posebej veliko pri uporabi streptomicina: glede na študije so se klinično pomembne ireverzibilne vestibularne motnje pojavile pri 20% bolnikov, ki so jemali streptomicin 500 mg 2-krat dnevno. 4 tedne.

Nefrotoksičnost aminoglikozidov je posledica dejstva, da se selektivno kopičijo v epitelnih celicah kortikalne plasti ledvic in lahko povzročijo strukturne in funkcionalne spremembe v proksimalnih tubulih. Pri zmernih odmerkih tubularni epitelij nabrekne z visokim možnim razvojem akutne tubularne nekroze. Nefrotoksični učinek vodi do povečanja serumskega kreatinina ali do zmanjšanja očistka kreatinina. Blaga in ponavadi reverzibilna ledvična disfunkcija je opažena pri 8-26% bolnikov, ki dobivajo aminoglikozide več kot nekaj dni. Nefrotoksičnost je odvisna od celotnega odmerka in se zato pogosteje pojavlja pri dolgotrajnem zdravljenju. Nefrotoksični učinek se poveča, če je C_min v krvi presega prag toksičnega delovanja. Ločeni aminoglikozidi se razlikujejo po stopnji nefrotoksičnosti, ki je glede na poskuse na živalih odvisna od koncentracije zdravila v kortikalni snovi ledvic. Neomicin se v večjem obsegu kot drugi aminoglikozidi kopiči v ledvicah in ima visoko nefrotoksičnost, uporablja pa se predvsem lokalno. Najmanjša nefrotoksičnost v streptomicinu in netilmicinu. V primerjavi z gentamicinom je amikacin manj nefrotoksičen, vendar nekoliko bolj ototoksičen (zvočni del osmega para lobanjskih živcev pogosteje prizadene vestibularno). Verjetnost ototoksičnosti je večja v primeru ledvične disfunkcije in dehidracije, vključno z t opeklina. Enkratni dnevni odmerek (80–100% standardnega odmerka) zmanjša tveganje za toksične učinke, pri tem pa ohranja podobno klinično učinkovitost. Stopnja nefrotoksičnosti se zmanjšuje: gentamicin> amikacin> kanamicin> tobramicin. Menijo, da so dejavniki tveganja za nefrotoksične učinke starejša starost, jetrna bolezen in septični šok. Najnevarnejša posledica poškodbe ledvic je počasnejša odstranitev snovi, kar še dodatno poveča toksičnost. Ker so celice proksimalnih tubulov sposobne regeneracije, je okvarjena ledvična funkcija običajno reverzibilna, če bolnik nima predhodne ledvične patologije.

Aminoglikozidi lahko poslabšajo živčno-mišični prenos, kar povzroči živčno-mišično blokado. Zaradi slabosti diafragmatičnih in drugih dihalnih mišic je možna paraliza dihanja. Po poskusih na živalih aminoglikozidi zavirajo sproščanje acetilholina iz presinaptičnih terminalov in zmanjšajo občutljivost n-holinergičnih receptorjev na postsinaptične membrane.

Tveganje tega zapleta se poveča v naslednjih primerih: pojavljanje strupene koncentracije zdravil v krvi (8-10-krat večja od terapevtske); dedna ali pridobljena nagnjenost k motnjam nevromuskularnega prenosa (npr. parkinsonizem, miastenija); neonatalno obdobje, zlasti pri nedonošenčkih (rezerve neonatalnega acetilholina so majhne in ko se v sinaptični vrzeli pojavi razburjenje, se sprosti manj; poleg tega imajo otroci več aktivnosti acetila in butirilholinesteraze, ki uničujejo acetilholin); istočasno imenovanje mišičnih relaksantov in drugih zdravil, ki vplivajo na živčno-mišični prenos.

Učinek aminoglikozidov na nevromuskularno prevodnost se izravna s kalcijem, zato se kalcijeve soli pacientu dajo v / za zdravljenje tega zapleta.

Druge nevrološke motnje, ki lahko povzročijo aminoglikozide, vključujejo encefalopatijo in parestezije. Streptomicin lahko povzroči poškodbe vidnega živca.

Aminoglikozidi niso močni alergeni, zato se redko pojavijo kožni izpuščaji, srbenje, otekanje. Dražilni učinek s pravilno tehniko vnosa se redko vidi.

Izraz toksičnih učinkov aminoglikozidov je možen tudi, kadar se uporablja topikalno (zlasti v ozadju ledvične odpovedi). Torej, pri dolgotrajni zunanji uporabi, še posebej v velikih območjih poškodovane kože (obsežne rane, opekline), se zdravila absorbirajo v sistemski krvni obtok. Aminoglikozidi se pri injiciranju v serozne votline hitro absorbirajo z možno blokado nevromuskularnega prenosa.

Uporaba med nosečnostjo. Vsi aminoglikozidi prehajajo skozi placento, včasih ustvarjajo pomembne koncentracije v popkovnični krvi in ​​/ ali amnijski tekočini in imajo lahko nefrotoksični učinek na plod (koncentracija aminoglikozidov v krvi ploda je 50% ravni v krvi matere). Poleg tega obstajajo poročila, da so nekateri aminoglikozidi (streptomicin, tobramicin) povzročili izgubo sluha, do popolne nepovratne dvostranske prirojene gluhost pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale aminoglikozide. O uporabi drugih aminoglikozidov med nosečnostjo ni zadostnih podatkov, zato niso bile izvedene ustrezne in strogo nadzorovane študije o uporabi pri ljudeh. V zvezi s tem je uporaba aminoglikozidov v nosečnosti mogoča le iz zdravstvenih razlogov, ko drugih skupin antibiotikov ni mogoče uporabiti ali pa so bile neučinkovite.

Uporaba med dojenjem. Aminoglikozidi prodirajo v materino mleko v različnih, vendar majhnih količinah (npr. Do 18 µg / ml za kanamicin). Vendar se aminoglikozidi slabo absorbirajo iz prebavil in s tem povezani zapleti pri otrocih niso registrirani. Kljub temu je treba v času zdravljenja prenehati dojiti, saj obstaja velika verjetnost za disbiozo pri otroku.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Antibiotiki aminoglikozidi so farmacevtsko nezdružljivi s penicilini, cefalosporini, natrijevim heparinom, kloramfenikolom (oborjeni). Ni ga mogoče predpisati sočasno, prav tako v 2-4 tednih po zdravljenju z aminoglikozidi, ototoksičnimi (furosemid, etakrinska kislina, polimiksini, glikopeptidi, acetilsalicilno kislino itd.) In nefrotoksičnimi (meticilin, poliuretini, acetilsalicilno kislino itd.) In vulkanskim traktom jajčnikov ter maščobnim tkivom, glikoproteini, glikceptidi in nefrotoksičnimi, aciklovir, ganciklovir, amfotericin B, pripravki iz platine in zlata, dekstrani - poligljukin, reopoligljukin, indometacin itd.). Mišični relaksanti povečajo verjetnost paralize dihanja. Indomethacin, fenilbutazon in drugi NSAID, ki vplivajo na ledvični pretok krvi, lahko upočasni izločanje aminoglikozidov iz telesa. S hkratno in / ali zaporedno uporabo dveh ali več aminoglikozidov (neomicin, gentamicin, monomicin in tobramicin, netilmicin, amikacin) je njihovo antibakterijsko delovanje oslabljeno (konkurenca za en sam mehanizem »zajetja« mikrobne celice) in povečani toksični učinki. S hkratno uporabo s sredstvi za inhalacijsko anestezijo, vklj. metoksiluran, kurativne droge, opioidni analgetiki, magnezijev sulfat in polimiksini za parenteralno dajanje, pa tudi transfuzija velikih količin krvi s sredstvi za konzerviranje citratov poveča živčno-mišično blokado.

Prisotnost preobčutljivostnih reakcij na enega od aminoglikozidov v anamnezi je kontraindikacija za imenovanje drugih zdravil v tej skupini zaradi navzkrižne preobčutljivosti. S sistemsko uporabo antibiotikov-aminoglikozidov je treba primerjati tveganje in korist ob naslednjih zdravstvenih težavah: dehidracija, huda ledvična odpoved z azotemijo in uremijo, lezije VIII para lobanjskih živcev, bolezni slušnega in vestibularnega aparata, nevritis slušnega živca, miastenija, parkinsonizem in botulizem (zaradi dejstva, da aminoglikozidi lahko povzročijo moteno živčno-mišično transmisijo, ki vodi v nadaljnjo oslabitev skeletnih mišic), novorojensko obdobje, prezgodaj NCE otrok, starost.

Upoštevati je treba, da so pogoji, ki vodijo do pojava ototoksičnosti in nefrotoksičnosti: podaljšan presežek (celo do rahle stopnje) terapevtske koncentracije zdravila v krvi; bolezni ledvic in srčno-žilnega sistema, ki vodijo k kumulaciji; bolezni, ki olajšujejo prodiranje aminoglikozida v cerebrospinalno tekočino notranjega ušesa (vnetje srednjega ušesa, meningitis, porodna travma, hipoksija med porodom itd.), sočasno dajanje zdravil, ki vsebujejo to in nefrotoksične snovi.

Da bi preprečili nefrotoksičnost aminoglikozidov, je potrebno stalno spremljanje delovanja ledvic: analiza urina, analiza krvi z določanjem kreatinina in izračun glomerularne filtracije vsake tri dni (če se ta indikator zmanjša za 50%, je treba nadzorovati odvzem zdravila), koncentracijo zdravila v krvi. Upoštevati je treba, da se pri bolnikih z ledvično insuficienco kopičijo aminoglikozidi in tveganje za nefrotoksično delovanje se poveča, zato je potrebna prilagoditev odmerka.

Za preprečevanje ototoksičnosti je treba opraviti avdiometrično in laboratorijsko spremljanje vsaj dvakrat na teden in tudi skrbno spremljanje koncentracij aminoglikozidov v krvi.

V povezavi z možnostjo okvarjenega nevromuskularnega prenosa med zdravljenjem z aminoglikozidi, teh zdravil ne smemo dajati bolnikom z miastenijo, na ozadju in po uvedbi mišičnih relaksantov.

Glede na to, da so farmakokinetika aminoglikozidov spremenljive in da se lahko terapevtske koncentracije presežejo, je treba med zdravljenjem spremljati koncentracijo zdravil v krvi. Vrednosti najvišjih koncentracij v krvi se pri različnih bolnikih razlikujejo in so odvisne od volumna porazdelitve. Vrednost volumna porazdelitve je povezana s telesno težo, prostornino tekočine in maščobnega tkiva, bolnikovem stanju. Na primer, volumen porazdelitve se poveča pri bolnikih z obsežnimi opeklinami, ascitesom in, nasprotno, zmanjšano v mišični distrofiji.

Za aminoglikozid T_1/2 iz notranjega ušesa in ledvic dosežejo 350 ur ali več. Koncentracije antibiotikov v krvi v sledovih se določijo dva ali več tednov po prekinitvi zdravljenja. V zvezi s tem je nemogoče izvesti ponovljen potek zdravljenja z aminoglikozidi 2-4 tedne po zadnji uporabi zdravila v tej skupini zaradi velike verjetnosti neželenih učinkov.

V zobozdravstveni praksi se aminoglikozidi uporabljajo pri osteomielitisu in drugih hudih procesih, ki jih povzroča multirezistentna flora, do drugih antibiotikov, kot tudi topično (gentamicin) pri periodontitisu, stomatitisu, heilitisu.

Dojenčki, ki so prejemali streptomicin v odmerkih, ki presegajo priporočene vrednosti, so imeli depresijo centralnega živčevja (stupor, letargija, koma ali globoka depresija dihanja). Ne smemo pozabiti, da lahko vsi aminoglikozidi povzročijo blokado nevromuskularnega prenosa. Pri uporabi pri nedonošenčkih in novorojenčkih je potrebna previdnost (tudi pri uporabi amikacina, gentamicina, kanamicina, netilmicina in tobramicina). njihove funkcije ledvic so premalo razvite in to lahko vodi do povečanja T_1/2 in pojavnost strupenih učinkov.

V zaključku je treba opozoriti, da so aminoglikozidi baktericidni antibiotiki širokega spektra s pretežno učinkovitostjo proti aerobni gramno negativni flori. Kljub temu, da imajo aminoglikozidi v primerjavi z drugimi antibiotiki večjo toksičnost, niso izgubili svojega pomena in se uporabljajo za zdravljenje hudih okužb, vključno z endokarditis, sepsa, tuberkuloza. Pomembna značilnost delovanja aminoglikozidov je njihova aktivnost proti večini povzročiteljev nevarnih nalezljivih bolezni.