Neželeni učinki zdravila in medsebojno delovanje med antibiotičnim zdravljenjem okužb sečil

Dr. V.V. Rafalsky
Raziskovalni inštitut za protimikrobno kemoterapijo Smolenske državne medicinske akademije Na podlagi materialov spletne strani Infomed

V zadnjih letih se je problemu pojavljanja neželenih reakcij (HP) posvetilo veliko pozornosti, predvsem zato, ker je HP lahko vzrok za kritična stanja in povzroči dodatne stroške za hospitalizacijo, zdravljenje in rehabilitacijo bolnikov. Glede na epidemiološke študije je HP v ZDA in Kanadi v strukturi umrljivosti uvrščen med 5-6. Incidenca HP doseže 17% pri hospitaliziranih bolnikih in 4-6% pri ambulantnih bolnikih, 25-30% vseh HP je posledica antibiotikov. Tako lahko antibiotiki povzročijo HP pri 6% hospitaliziranih in 2% ambulantnih bolnikov [2]. Pogostnost HP pri zdravljenju bolnikov z okužbami sečil se ne razlikuje od pogostnosti drugih okužb, lahko pa se dramatično poveča, če zdravnik ne upošteva dejavnikov tveganja in možnosti interakcij z zdravili.

Posebnost izbire antibakterijske terapije za UTI je, da je treba upoštevati možno NR s strani ledvic in sečil: nefrotoksični učinek antibiotika, alergijsko poškodbo ledvic, tvorbo kamnov itd. (Tabela 1). Po drugi strani pa so stanja, povezana z UTI, predvsem ledvično odpovedjo, dejavniki tveganja za HP na antibioticih, kot so aminoglikozidi.

Pri izbiri zdravila za zdravljenje stanj, ki niso povezana z nevarnostjo za bolnikovo življenje (akutni cistitis, blagi pileonefritis), je treba upoštevati verjetnost razvoja HP. Očitno je, da je v teh primerih predpisovanje zdravil, ki pogosto povzroča resno ali potencialno smrtno nevarno HP, neupravičeno.

beta laktami

Za zdravljenje UTI se uporabljajo naslednji antibiotiki iz skupine b-laktam: aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin), penicilini, zaščiteni z zaviralci (ampicilin / sulbaktam, amoksicilin / klavulanat), cefalosporini. Na splošno so b-laktami eden najvarnejših razredov antibiotikov, najpogostejši pa so alergijske reakcije. Visoka varnost b-laktamov, odsotnost neželenih učinkov na plod omogočajo uporabo teh zdravil pri otrocih in nosečnicah.

Aminopenicilini

Ampicilin in amoksicilin se uporabljata predvsem za zdravljenje UTI pri nosečnicah, njihova široka uporaba za zdravljenje IMS je omejena z visoko stopnjo odpornosti glavnih patogenov. Najpogostejši HPs so driska in makulopapularni (korteksni) izpuščaji, ki so še posebej pogosti v ozadju virusnih okužb. Istočasno se hitre reakcije, odvisne od IgE, pojavijo manj pogosto kot pri dajanju penicilinov. Uporaba aminopenicilina pri bolnikih z alergijo na penicilin ne more biti posledica visoke pogostnosti navzkrižnih reakcij.

Inhibitor Aminopenicilini

Pogostnost HP pri zdravljenju UTI z amoksicilinom / klavulanatom je 12%, najbolj značilne pa so motnje v prebavnem traktu. Na splošno je njihova pogostnost 8,4%, bruhanje je zabeleženo pri 0,75%.

V zadnjih letih so poročali o primerih razvoja hepatotoksičnih reakcij - 1,7 primerov na 10 000 receptov zdravila [3]. Dejavniki tveganja so starejši bolniki in ponovna uporaba koamoksicilina. S kombinacijo teh dejavnikov se tveganje za poškodbe jeter poveča za 6-7 krat. Jetrne spremembe so lahko holestatske narave ali pa se pojavijo glede na vrsto alergijskih reakcij v kombinaciji z izpuščajem, zvišano telesno temperaturo, Stevens-Johnsonovim sindromom [4]. Glede na to, da taka HP ni značilna za amoksicilin, se domneva, da je posledica klavulanske kisline.

Za antibiotike te skupine, pa tudi za aminopeniciline, so značilne alergijske reakcije takojšnjega tipa in kožni izpuščaji, katerih incidenca je 1,4% [5].

Ključne interakcije z drogami

Uporaba alopurinola znatno poveča pogostost makulopapularnega izpuščaja.

Spirale cefusa

Na splošno bolniki iz vseh starostnih skupin dobro prenašajo cefalosporine. Na naravo in resnost HP vplivajo razlike v kemijski strukturi molekule in farmakokinetika zdravila.

Alergijske reakcije (urtikarija, angioedem, ošpičen izpuščaj, drogasta vročica, eozinofilija, serumska bolezen, bronhospazem, anafilaktični šok) so manj pogoste kot pri antibiotikih iz penicilina (1-3% bolnikov). Da bi zmanjšali tveganje za alergijske reakcije, so zdravila razvrščena takole: ceftriakson> cefoperazon> cefoksitin> ceftazidim> cefotaksim> cefouroksim [6]. Pri uporabi cefaklora so opazili večjo incidenco serumskega podobnega sindroma. Verjetnost navzkrižne reakcije na cefalosporine pri bolnikih z alergijo na penicilin je najvišja (10–15%) za cefalosporine prve generacije in minimalna (1–2%) za zdravila III - IV. Hude alergijske reakcije na cefalosporine so zelo redke.

Po S.R. Norrby (1987) so vsi cefalosporini potencialno nefrotoksični, vendar ima večina zdravil nefrotoksični učinek s precejšnjim presežkom terapevtskega odmerka. Cefalosporini II-IV generacije (z izjemo ceftazidima) imajo veliko manj izrazit nefrotoksični učinek kot predhodno razvita zdravila [7]. Dejavniki tveganja za nefrotoksični učinek cefalosporinov so precejšnje preveliko odmerjanje, sočasno zdravljenje z zdravili, ki imajo škodljiv učinek na ledvice (aminoglikozidi), in prisotnost sočasnih bolezni, ki vplivajo na delovanje ledvic.

Hematološke reakcije so razmeroma redke (

Dispeptične motnje pri imenovanju cefalosporinov niso pogoste. Tako se lahko z uporabo cefoperazona in ceftriaksona razvije psevdomembranski kolitis. Povečana aktivnost transaminaz je bila opažena v 1-7% primerov. Opisani so primeri zgostitve žolča z nadaljnjim razvojem holestaze z uporabo visokih odmerkov ceftriaksona. Takšne reakcije se pogosto pojavijo pri otrocih.

Interakcije z zdravili

Cefalosporini ne vplivajo na sistem citokroma P450, zato so interakcije z zdravili manj značilne za to skupino antibiotikov [6]. Z istočasnim imenovanjem cefalosporinov z zdravili z nefrotoksičnimi učinki je možno njegovo povečanje.

Aminoglikozidi

Vsi aminoglikozidi lahko potencialno povzročijo nefrotoksične, ototoksične reakcije in nevromuskularno blokado.

Nefrotoksičnost aminoglikozidov se pojavi zaradi poraza epitelija proksimalnih ledvičnih tubulov in se kaže v upočasnitvi glomerularne filtracije z nastankom neoliguricheskoy ledvične odpovedi. Pogostnost takih reakcij je 5–25% in je odvisna od značilnosti pacienta, zdravila in odmernega režima (preglednica 2). Ugotovljeno je bilo, da je uporaba aminoglikozidov odgovorna za 50% vseh primerov ledvične odpovedi, ki jih povzroča zdravilo [9].

Ototoksičnost se kaže v vestibularni in / ali kohleatni toksičnosti in se razvije kot posledica poraza osmega para lobanjskih živcev (frekvenca 3–14%). Vestibulotoksičnost je pogostejša pri uporabi streptomicina in gentamicina in se po nekaj dneh ali celo tednih po začetku zdravljenja razvije. To se kaže v omotici, slabosti, bruhanju, nistagmusu, neravnovesju. Kohleatoksičnost je najbolj značilna za neomicin, kanamicin in amikacin. Motnje sluha različnih stopenj do popolne gluhost se lahko razvijejo več tednov po zdravljenju. Lezija je lahko enostranska in obojestranska, zaznavanje visokofrekvenčnih zvokov je sprva oslabljeno, zaradi česar lahko pacienti doživijo tinitus. Ko proces napreduje, se sluh izgubi pri nizkih frekvencah in komunikacijski proces postane težaven.

Nevromuskularna blokada, ki se razvije po dajanju aminoglikozidov, je redka, vendar potencialno smrtna HP. Glede na tveganje za nevromuskularno blokado lahko aminoglikozidi razvrstimo po naslednjem vrstnem redu: neomicin> kanamicin> amikacin> gentamicin> tobramicin. Klinične manifestacije so: slabost dihalnih mišic, paraliza mehkega neba, razširjene zenice. Vendar je najhujša manifestacija paraliza dihalnih mišic.

Ključne interakcije z drogami

S hkratno uporabo polimiksina B, amfotericina B, vankomicina, etakrinske kisline, cefalosporinov se lahko poveča nefrotoksični učinek. Pri mešanju v isti brizgi s penicilini iz ekspandiranega spektra se zmanjša aktivnost aminoglikozidov zaradi fizikalno-kemijske nezdružljivosti. Pri uporabi furosemida lahko bumetanid zmanjša očistek aminoglikozidov. Pri jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), zlasti indometacina, fenilbutazona, se je izločanje aminoglikozidov, njihovo kopičenje v telesu, upočasnilo. Opisani so primeri razvoja akutne odpovedi ledvic v kombinaciji s klindamicinom. Znatno poveča tveganje za depresijo dihanja z istočasnim imenovanjem mišičnih relaksantov, magnezijevega sulfata v povezavi z razvojem živčno-mišične blokade.

Co-trimoksazol

Ko-trimoksazol lahko v smislu antimikrobnih zdravil šteje za nekakšnega „voditelja“ v smislu pogostosti HP, ki je pogosto smrtno nevarna (hudi kožni sindromi, anafilaksija, trombocitopenija, hemolitična anemija itd.). Zato nacionalna priporočila številnih držav znatno omejujejo indikacije za predpisovanje tega antibiotika.

Dejavniki tveganja za HP pri uporabi ko-trimoksazola so: okužba s HIV (pogostost kožnih manifestacij doseže 60%), reakcija na ko-trimoksazol ali njegove sestavine v anamnezi, pozna starost (hematološke in hude kožne reakcije). Pri zdravljenju UTI ko-trimoksazol povzroča HP 3-krat pogosteje kot fluorokinoloni, pogostost umika ko-trimoksazola pa je 4–5-krat večja od fluorokinolonov [10].

Najpogosteje (3-5%) so reakcije iz prebavil (slabost, bruhanje, driska, anoreksija). Poškodbe jeter so manj pogoste, vendar so bolj nevarne (drog, holestatski hepatitis, jetrna odpoved) in v redkih primerih lahko povzročijo smrt.

Alergijske reakcije

Ko-trimoksazol je eden najpogostejših vzrokov HP na kožni strani (fiksni eritem, urtikarija, angioedem, nodozni eritem, alergijski vaskulitis) - do 3,5% bolnikov [11]. Najbolj nevarni HP-ji so hudi kožni sindromi - multiformni eritem eksudativni, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) (TEN). Ugotovili smo, da je ko-trimoksazol boljši od vseh trenutno uporabljenih antibiotikov, ker lahko inducira navedene reakcije. Relativno tveganje za razvoj SJS in PET pri dajanju ko-trimoksazola je 12-krat večje kot pri uporabi cefalosporinov in 16-krat več kot pri zdravljenju s fluorokinoloni [12]. Uporaba ko-trimoksazola je najpogostejši vzrok fiksnih zdravilnih lezij z najrazličnejšimi kliničnimi manifestacijami: obročaste hiperpigmentirane lise, eritem, urtikarija [13]. Nekoliko manj pogosto se razvijejo mrzlica, intersticijski nefritis in aseptični meningitis. Glede na dolgotrajne študije, opravljene na Nizozemskem, je ko-trimoksazol na prvem mestu med antibiotiki glede na pojavnost anafilaktičnih reakcij [14].

Hematološke reakcije

Ena od najresnejših reakcij je hemolitična anemija, ki se pojavi pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Opisani so primeri aplastične anemije, agranulocitoze, levkopenije. Registracija vseh primerov trombocitopenije zaradi drog na Danskem leta 1968-1991. dovoljeno je ugotoviti, da to trimoksazol najpogosteje med antibiotiki povzroča to stanje [15].

Okvara ledvic se praviloma razvije pri bolnikih z boleznijo ledvic in je ponavadi reverzibilna. Opisani so bili primeri hiperkalemije pri bolnikih z ledvično insuficienco z visokimi odmerki ko-trimoksazola. V redkih primerih se lahko bolniki brez sladkorne bolezni razvijejo hipoglikemijo po nekaj dneh jemanja ko-trimoksazola. Tveganje za hipoglikemijo je večje pri bolnikih z ledvično insuficienco, jetrno boleznijo, podhranjenostjo in prejemanjem velikih odmerkov.

Ključne interakcije z drogami

Pri uporabi tiazidnih diuretikov obstaja povečano tveganje za trombocitopenično purpuro, zlasti pri starejših bolnikih. Uporaba ko-trimoksazola lahko povzroči povečanje koncentracije posrednih antikoagulantov, peroralnih antidiabetičnih zdravil, metotreksata, zaradi premestitve iz združevanja s proteini plazme. Sočasno imenovanje indometacina, fenilbutazona, salicilatov, probenecida s ko-trimoksazolom lahko povzroči povečanje koncentracije sulfametoksazola v krvi. Opisani so primeri zvišanja ravni di-toksina v krvi pri starejših bolnikih med zdravljenjem s ko-trimoksazolom.

Nefluorirani kinoloni

Zdravila iz te skupine (nalidiksične, oksolinske, pipemidovske kisline) se manj pogosto uporabljajo za UTI zaradi razširjene preobčutljivosti glavnih patogenov in visoke pogostosti razvoja HP. Na primer, pogostost HP pri uporabi nalidiksične kisline pri bolnikih s kronično UTI doseže 42%. HP, značilen za to skupino zdravil, vključuje reakcije iz prebavil (dispepsija, pogosteje na prazen želodec), alergijske reakcije, fototoksične reakcije. Nekoliko manj pogoste nevrotoksične reakcije - motnje vida, glavobol, omotica, razdražljivost, vznemirjenost, duševne motnje, zmanjšanje praga napadov, intrakranialna hipertenzija (najpogosteje pri otrocih), periferna polinevropatija, mišična oslabelost, mialgija. Z imenovanjem velikih odmerkov se lahko razvije strupena psihoza in napadi. HP-jeva oksolinska kislina je na splošno podobna HPD-u, vendar so lezije CNS nekoliko pogostejše. Opisani so bili primeri fiksnih zdravilnih lezij, hude kožne spremembe (Lyellov sindrom) z uporabo pimemidove kisline [16].

Ključne interakcije z drogami

Antagonizem je opažen v kombinaciji z nitrofurani. Pri sočasnem dajanju indirektnih antikoagulantov je možna kršitev njihove presnove v jetrih, ki jo spremlja povečanje protrombinskega časa.

Fluorokinoloni

Fluorokinoloni so antibiotiki z izjemno visokim razmerjem učinkovitosti / varnosti. Incidenca HP je 2–8%.

Najpogostejše HPs so gastrointestinalne reakcije: slabost (5,2%), driska (2,3%), bruhanje (2,0%), dispepsija (1,7%), glavobol (1,2). %), kožni izpuščaj (1,1%) [17]. Vendar pa praviloma niso izrazite narave in so le redko vzrok za umik drog. Glede na pogostost razvoja HP ​​iz gastrointestinalnega trakta se fluorokinoloni porazdelijo na naslednji način: fleroksacin> sparfloksacin> ofloksacin [18]. Povečanje ravni jetrnih transaminaz se pojavi pri 2-3% bolnikov, vendar se po prekinitvi zdravljenja praviloma vsebina encimov hitro normalizira. Obstajajo poročila o izoliranih primerih holestatske zlatenice pri uporabi ciprofloksacina, norfloksacina in ofloksacina.

Leta 1999 so bile indikacije za uporabo v ZDA zelo omejene in uporaba novega fluorokinolona trovafloksacina v Evropi je bila prepovedana zaradi visoke incidence resne okvare jeter.

HP s strani centralnega živčnega sistema zaseda drugo mesto v pojavnosti razvoja (1-2%) in se kaže kot glavobol, omotica, omamljenost, motnje spanja in zelo redko s konvulzijami. Opisane pojavnosti se običajno pojavijo v prvih dneh uporabe antibiotikov in izginejo po prekinitvi zdravljenja. Primeri napadov so opisani za skoraj vsa zdravila iz skupine fluorokinolonov. Glede na tveganje za poškodbe osrednjega živčnega sistema se fluorokinoloni porazdelijo na naslednji način: fleroksacin> norfloksacin> sparfloksacin> ciprofloksacin> ofloksacin> pefloksacin> levofloksacin [18]. Pri jemanju ofloksacina in ciprofloksacina so opisani primeri akutne psihoze.

Pojav kardiotoksičnosti pri uporabi fluorokinolonov vključuje podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, različne motnje ritma. Te HP so najbolj značilne za III - IV generacijo fluorokinolonov - sparfloksacin, grepafloksacin. Slednji je v povezavi z registriranimi primeri smrtonosnih motenj ritma v letu 1999 proizvajalec odpoklical s trga.

Ker se fluorokinoloni široko uporabljajo pri zdravljenju UTI, je zelo pomembno upoštevati njihov vpliv na delovanje ledvic. Na splošno je pogostnost nefrotoksičnih reakcij 0,2–0,8%, za ofloksacin pa je nekoliko večja - 1,3%. Za ciprofloksacin je bolj značilen razvoj intersticijskega nefritisa, za norfloksacin - neposredni toksični učinek. Opozoriti je treba, da se ledvična odpoved kot manifestacija HP ​​med uporabo fluorokinolonov pojavlja redko - 1 primer na 80.000 bolnikov, ki so uporabljali ciprofloksacin. Z imenovanjem norfloksacina je ta številka 4-krat manjša [18].

Alergijske reakcije se kažejo v obliki urtikarije, angioedema, srbenja, redko - alergijskega intersticijskega nefritisa. Na splošno se kožni izpuščaji pojavijo pri 0,5–3% bolnikov. Anafilaksa je izjemno redek pojav z uporabo fluorokinolonov - 1 primer za 5.6.106 - 4.4.105 dni zdravljenja. Opisani so bili smrtni primeri alergijskega vaskulitisa s ciprofloksacinom in ofloksacinom ter s serumom podobnim sindromom z intravenskim dajanjem ciprofloksacina [18].

Eden od specifičnih fluorokinolonov HP so fotosenzitivne reakcije, ki se razvijejo po predpisovanju antibiotika in izpostavljenosti kože ultravijoličnim žarkom. Klinične manifestacije, podobne simptomom sončnega dermatitisa (eritem, pekoč občutek), lahko napredujejo do nastajanja abdominalnih elementov (vezikli, biki). V tipičnih primerih so izpostavljene površine kože izpostavljene sončni svetlobi (obraz, vrat, roke). Najpogosteje fototoksične reakcije povzroči sparfloksacin (11-krat pogosteje kot ciprofloksacin) in lomefloksacin [19]. Da bi zmanjšali tveganje za fototoksične reakcije, se fluorokinoloni lahko razvrstijo na naslednji način: lomefloksacin >> sparfloksacin> pefloksacin> ciprofloksacin> norfloksacin, ofloksacin [18].

Tendonitis je redka (15-20 primerov na 10.000 bolnikov, ki prejemajo fluorokinolone), ki se pojavijo v 1–40 dneh (povprečno 13) po začetku zdravljenja. V tem primeru je najpogosteje prizadeta Ahilova tetiva, redkeje - kite ramenskega in karpalnega sklepa. Klinične manifestacije lahko trajajo tudi po prekinitvi zdravljenja. Dejavniki tveganja so: moški spol, starost nad 60 let, jemanje glukokortikoidov. Epidemiološki podatki o incidenci razvoja tendoritisa, ki ga povzročajo fluorokinoloni, omogoča dajanje zdravil, da se zmanjša tveganje za razvoj tega sindroma: pefloksacin >> ofloksacin = ciprofloksacin> norfloksacin [17]. V eksperimentalnih študijah so bile ugotovljene destruktivne artropatije, ki so posledica inhibicije razvoja hrustančnega tkiva, klinični pomen tega pojava pa ni jasno opredeljen. Na podlagi teh podatkov pa so fluorokinoloni kontraindicirani za nosečnice in doječe ženske, njihova uporaba pri otrocih pa je strogo omejena.

Ključne interakcije z drogami

Hkratno imenovanje fluorokinolonov (razen norfloksacina in ofloksacina) s teofilinom, kofeinom, posrednimi antikoagulanti spremlja povečanje koncentracije teh zdravil v krvi. Antacidi, ki vsebujejo ione aluminija in magnezija, sukralfata, pripravke, ki vsebujejo ione kalcija, železa, cinka, bizmuta, zmanjšujejo biološko uporabnost fluorokinolonov. Uporaba fenitoina poveča tveganje za epileptične napade, zlasti pri bolnikih z epilepsijo. Antagonizem so opazili pri nitrofurantoinu, tetraciklinu, kloramfenikolu.

Nitrofuran s

Za zdravljenje UTI - nitrofurantoina in furazidina se uporabljajo praktično le dve zdravili te skupine.

Nitrofurantoin pogosto povzroči razvoj HP, resnost manifestacij se razlikuje od blagih do smrtnih primerov. Pogostost slednjih lahko doseže 1% [20]. V zvezi s tem se predlaga revizija izvedljivosti uporabe zdravila pri zdravljenju UTI. Dejavniki, ki vplivajo na razvoj HP, so starost in dolgotrajna uporaba zdravila, na primer pri preprečevanju ponavljajočih se UTI. Pomembno je omeniti, da se pogostnost HP izrazito poveča z okvarjenim delovanjem ledvic, kar je treba upoštevati pri izbiri zdravila za zdravljenje IMS.

Zanimivi so rezultati obsežnih študij o analizi HP, ki so privedli do hospitalizacije. Izkazalo se je, da so najpogostejši vzroki za hospitalizacijo HP, ki se razvija na podlagi vnosa nitrofurantoina (617 na 1.000.000 bolnikov), antibiotiki pa so na splošno na 5. mestu in povzročajo le 7% takih reakcij [21]. Najpogosteje pri uporabi nitrofurantoina opazimo motnje prebavil (slabost, bruhanje). Opisane so tudi poškodbe jeter, periferni živčni sistem, vročina, alergijske reakcije (kožni izpuščaji, anafilaksija, alergijski pneumonitis), hematološke motnje.

HP zahteva posebno pozornost iz pljuč, kar lahko vodi do razvoja kritičnih stanj, pogostost njihovega pojava pa je precej visoka - 1 primer na 5000 bolnikov med enim zdravljenjem in 1 primer na 716 bolnikov z dolgoročno terapijo (10 ali več) [22]. ]. Najpogostejši so akutne oblike, ki se kažejo z zasoplostjo, kašljem ali brez sputuma, zvišana telesna temperatura, mialgija, eozinofilija, bronhospazem. V pljučih se lahko pojavi lobalna infiltracija: plevralni izliv, vmesno vnetje, vaskulitis.

Hkrati se lahko pojavi izpuščaj, srbenje, neugodje v prsih. Osnova reakcij so alergijske manifestacije, ki se razvijejo v nekaj urah, manj minutah. Lezije so reverzibilne in hitro izginjajo po prekinitvi zdravljenja.

Kronične pljučne reakcije se pojavijo 4–5-krat manj pogosto, čas nastopa simptomov pa je od nekaj mesecev do nekaj let. Za reakcije je značilno počasi progresivno neproduktivno kašelj in postopno naraščajoča oteženo dihanje, nestabilna zvišana telesna temperatura in eozinofilija, povečanje jetrnih transaminaz. Mehanizem kroničnih reakcij ni popolnoma razumljen. Domneva se, da je patogenetski mehanizem razvoja kroničnih pljučnih reakcij toksičen učinek nitrofurantoinskih presnovkov na pljučno tkivo. Te lezije so pogosto nepopravljive in povzročajo razvoj pljučne fibroze.

Nitrofurantoin je eden najpogostejših vzrokov za zdravljenje hepatitisa (pogosto aktivnega kroničnega, manj pogosto akutnega). Opisani smrtni izidi. Praviloma hepatitis povzroča nekroza hepatocitov, manj pogosta je holestatska in mešana lezija jeter. Hepatotoksični učinek nitrofurantoina je bolj značilen za starejše bolnike.

Nevrotoksični učinek se kaže z glavobolom, omotičnostjo, nistagmusom, intrakranialno hipertenzijo. Pogosto se razvije periferna polinevropatija, ki jo kažejo parestezije, površine za podporo disesteziji, šibkost mišic. Temeljijo na demielinizaciji in degeneraciji senzoričnih in motoričnih vlaken. Poškodbe živčnega sistema se pojavijo veliko pogosteje z odpovedjo ledvic in dolgotrajnimi terapijami [23].

Pri hematotoksičnih reakcijah se najpogosteje razvije akutna hemolitična anemija (s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze v eritrocitih) - 1 primer na 100.000 predpisanih zdravil [24]. V redkih primerih - megaloblastna anemija, agranulocitoza, trombocitopenija, levkopenija.

Furazidin je derivat nitrofurantoina, kar pojasnjuje podobnost HP-jevega spektra. Najbolj resna reakcija za furazidin, pa tudi za intrafurantoin, je poškodba pljuč [25].

Ključne interakcije z drogami

Antagonizem v kombinaciji z nalidiksno kislino. Magnezijev trisilikat zmanjša absorpcijo nitrofurantoina v črevesju, aluminijev hidroksid ne vpliva na ta proces, interakcije z drugimi antacidi niso znane. Absorpcija nitrofurantoina se prav tako zmanjša ob hkratni uporabi metoklopramida. Antiholinergična zdravila povečajo absorpcijo nitrofurantoina v črevesju.

Enkraten odmerek fosfomicina trometamola se na splošno dobro prenaša, pogostnost HP je približno 3%. Hkrati je uporaba fosfomicina trometamola več dni (do 9%) povečala tveganje za razvoj HP. HP je praviloma prehoden in se samostojno rešuje v 1–2 dneh. Najpogostejše motnje prebavil (driska) - 9%, manj pogosto - omotica (1,5%), glavobol (4%) [26]. Hude HP (angioedem, aplastična anemija, zadušitev, holestatska zlatenica, hepatitis, ki ga povzročajo zdravila) so relativno redki. Opisani so bili primeri enostranskega optičnega nevritisa [27].

Ključne interakcije z drogami

Metoklopramid zmanjšuje biološko uporabnost fosfomicina trometamola.

Kinolin

Edino zdravilo iz te skupine, ki se uporablja za zdravljenje UTI, je nitroksolin, derivat 8-hidroksikinolina. V zvezi s primeri hudih HP je uporaba drog te skupine v večini držav prepovedana [28]. Zaradi pomanjkanja kontroliranih kliničnih preskušanj o učinkovitosti in varnosti nitroksolina ni zanesljivih informacij o pogostosti in spektru HP tega zdravila. Najpogostejši HP-ji so glavobol, omotica, dispepsija, alergijske reakcije. Pogostost slednjega znaša 5,1% [29].

Z določeno stopnjo pogojevanja se lahko domneva, da so reakcije drugih zdravil skupine 8-hidroksikinolina značilne za nitroksolin. V tem primeru ima največji klinični pomen subakutna mielooptična nevropatija, ki se začne z bolečino v trebuhu in drisko. Nato se razvije hud periferni polineuritis, ki kaže parestezije in progresivno paraplegijo ter atrofijo vidnega živca, kar lahko vodi do popolne izgube vida. Opisani HP se lahko kombinira s cerebralnimi motnjami: letargijo, retrogradno amnezijo [30].

Interakcija fluorokinolonov in cefalosporinov

Cefalosporini so beta-laktamski antibiotiki, ki se uporabljajo pri bolnišnični pljučnici in pljučnici pri imunskih pomanjkljivostih. Imajo baktericidni učinek, ki presegajo peniciline pri antibakterijski aktivnosti in farmakokinetiki.
Najpogostejša je bila delitev cefalosporinov na kalivost (generacija), ki temelji na spektru njihovega protimikrobnega delovanja.

1. generacija cefalosporinov (cefazolin, cefalotin, cefaleksin itd.) Ima visoko aktivnost proti gram-pozitivnim kokom in nekaterim gram-negativnim bakterijam - N.influenzae, E.coli, Proteus. So odporne na delovanje Staphylococcus penicillinase, vendar jih uničujejo beta-laktamaze gram-negativnih mikroorganizmov. Ta sredstva se lahko uporabijo kot rezervna zdravila za primarne bolezni, pridobljene v skupnosti.

Cefalosporini druge generacije (cefuroksim, cefamandol, cefoksil, cefaklor itd.) Imajo širok spekter delovanja, so aktivni proti gram-negativnim in gram-pozitivnim mikroorganizmom, ki proizvajajo beta-laktamazo. Uporabljajo se kot zdravila prve izbire za pljučnico, pridobljeno v skupnosti, pri starejših bolnikih s sočasnimi boleznimi.

Cefalosporini 3. generacije prevladujejo nad gram-negativnimi bakterijami in nekaterimi anaerobi. Zato se obravnavajo kot zdravila prve izbire za bolnišnično pljučnico in pljučnico zaradi imunskih pomanjkljivosti. Njihova pomanjkljivost je šibka aktivnost proti stafilokokom, ki proizvajajo beta-laktamazo.

Ta skupina vključuje ceftazidim (Fortum), cefotaksim (claforan tarcefoxime, Polfa), ceftriakson (longacef), cefoperazon (cefobid), ceftibuten (cedex). Ceftazidim ima najvišjo aktivnost proti Pseudomonas aeruginosa. Zato je zdravilo izbire pri zdravljenju pljučnice pri bolnikih, pri katerih poteka mehanska ventilacija v enotah intenzivne nege. Ceftriaksin ima najvišji razpolovni čas in ga lahko dajemo enkrat na dan. Cefoperazon se presnavlja v jetrih in izloča v žolč, zato ga lahko bolniki z ledvično insuficienco dajejo v običajnih odmerkih.

V zadnjih letih so sintetizirali cefalosporine 4. generacije (cefepime, cefpirim), ki so zelo aktivni proti gram-pozitivnim in gram-negativnim mikroorganizmom. Mesto teh sredstev pri zdravljenju pljučnice zahteva pojasnilo.

Cefalosporine dobro prenašajo. Neželeni učinki, ki se pojavijo pri bolnikih, se redko pojavijo. Treba je opozoriti, da ta zdravila povzročajo navzkrižno reakcijo s preobčutljivostjo na peniciline (v 5-10% primerov). Zato jih ne smete predpisovati bolnikom z alergijskimi reakcijami na penicilin.

Bolnišnična (bolnišnična) pljučnica je bolezen, ki se pojavi pri bolnikih, ki so v bolnišnici 2 ali več dni. Praviloma gre za zaplet hudih somatskih bolezni (sladkorna bolezen, tumorji, kronične obstruktivne pljučne bolezni, kapi, koma, srčno popuščanje itd.), Ki se razvija v postoperativnem obdobju, med umetno pljučno ventilacijo v enoti intenzivne nege.

Bolnišnično pljučnico praviloma povzročijo gramno negativna flora (vključno s Ps.aeruginosae), anaerobi in stafilokoki. Zato so izbrani bolniki cefalosporini 3. generacije, fluorokinoloni, kombinacije penicilinov in zaviralci beta-laktamaz (augmentin, unazin, tazocin, timentin itd.).

Fluorokinoloni so baktericidna sredstva, ki delujejo proti gram-negativnim (vključno s Ps.aeruginosae) in deli gram-pozitivnih mikroorganizmov, mikoplazem, klamidije, legionele. Mehanizem njihovega delovanja je inaktivacija DNA-giraza, ki katalizira vijačne DNA mikroba. Ena od prednosti fluorokinolonov je dobra penetracija v pljučno tkivo.

Najbolj raziskani predstavniki tega razreda spojin so ciprofloksacin (cyprobay, ciprinol itd.), Ofloksacin (tara-vrsta), pefloksacin (peflacin, abaktal), lomefoksacin (maxakvin), flerofloksacin. Ne smemo pozabiti, da ciprofloksacin in pefloksacin zavirata očistek teofilina, kar zahteva zmanjšanje odmerka slednjega, kadar se uporablja skupaj.

Glavna pomanjkljivost večine fluorokinolonov je relativno nizka aktivnost proti pnevmokokom. V zadnjih letih je bil sintetiziran sparfloksacin (zagam), ki je zelo učinkovit proti okužbam, ki jih povzročajo ti mikroorganizmi.

Neželeni učinki, ki se pojavijo pri jemanju fluorokinolonov (disfunkcija prebavnega sistema, fotosenzitivnost itd.), So relativno redki.

Pri hudi bolnišnični pljučnici se uporabljajo kombinacije zdravil prve izbire z aminoglikozidi in karbapenemi.

Neželeni učinki zdravila in medsebojno delovanje med antibiotičnim zdravljenjem okužb sečil

O članku

Za citat: Rafalsky V.V. Neželeni učinki zdravil in interakcije pri antibiotičnem zdravljenju okužb sečil // BC. 2000. №3. Str

Inštitut za protimikrobno kemoterapijo Smolenske državne medicinske akademije


V zadnjih letih se je problemu pojavljanja neželenih reakcij (HP) posvetilo veliko pozornosti, predvsem zato, ker je HP lahko vzrok za kritična stanja in povzroči dodatne stroške za hospitalizacijo, zdravljenje in rehabilitacijo bolnikov. Glede na epidemiološke študije je HP v ZDA in Kanadi v strukturi umrljivosti uvrščen med 5-6. Incidenca HP doseže 17% pri hospitaliziranih bolnikih in 4-6% pri ambulantnih bolnikih, 25-30% vseh HP je posledica antibiotikov. Tako lahko antibiotiki povzročijo HP pri 6% hospitaliziranih in 2% ambulantnih bolnikov [2]. Pogostnost HP pri zdravljenju bolnikov z okužbami sečil se ne razlikuje od pogostnosti drugih okužb, lahko pa se dramatično poveča, če zdravnik ne upošteva dejavnikov tveganja in možnosti interakcij z zdravili.

Posebnost izbire antibakterijske terapije za UTI je, da je treba upoštevati možno NR s strani ledvic in sečil: nefrotoksični učinek antibiotika, alergijsko poškodbo ledvic, tvorbo kamnov itd. (Tabela 1). Po drugi strani pa so stanja, povezana z UTI, predvsem ledvično odpovedjo, dejavniki tveganja za HP na antibioticih, kot so aminoglikozidi.

Pri izbiri zdravila za zdravljenje stanj, ki niso povezana z nevarnostjo za bolnikovo življenje (akutni cistitis, blagi pileonefritis), je treba upoštevati verjetnost razvoja HP. Očitno je, da je v teh primerih predpisovanje zdravil, ki pogosto povzroča resno ali potencialno smrtno nevarno HP, neupravičeno.

Za zdravljenje UTI se uporabljajo naslednji antibiotiki iz skupine b-laktam: aminopenicilini (ampicilin, amoksicilin), penicilini, zaščiteni z zaviralci (ampicilin / sulbaktam, amoksicilin / klavulanat), cefalosporini. Na splošno so b-laktami eden najvarnejših razredov antibiotikov, najpogostejši pa so alergijske reakcije. Visoka varnost b-laktamov, odsotnost neželenih učinkov na plod omogočajo uporabo teh zdravil pri otrocih in nosečnicah.

Ampicilin in amoksicilin se uporabljata predvsem za zdravljenje UTI pri nosečnicah, njihova široka uporaba za zdravljenje IMS je omejena z visoko stopnjo odpornosti glavnih patogenov. Najpogostejši HPs so driska in makulopapularni (korteksni) izpuščaji, ki so še posebej pogosti v ozadju virusnih okužb. Istočasno se hitre reakcije, odvisne od IgE, pojavijo manj pogosto kot pri dajanju penicilinov. Uporaba aminopenicilina pri bolnikih z alergijo na penicilin ne more biti posledica visoke pogostnosti navzkrižnih reakcij.

Pogostnost HP pri zdravljenju UTI z amoksicilinom / klavulanatom je 12%, najbolj značilne pa so motnje v prebavnem traktu. Na splošno je njihova pogostnost 8,4%, bruhanje je zabeleženo pri 0,75%.

V zadnjih letih so poročali o primerih razvoja hepatotoksičnih reakcij - 1,7 primerov na 10 000 receptov zdravila [3]. Dejavniki tveganja so starejši bolniki in ponovna uporaba koamoksicilina. S kombinacijo teh dejavnikov se tveganje za poškodbe jeter poveča za 6-7 krat. Jetrne spremembe so lahko holestatske narave ali pa se pojavijo glede na vrsto alergijskih reakcij v kombinaciji z izpuščajem, zvišano telesno temperaturo, Stevens-Johnsonovim sindromom [4]. Glede na to, da taka HP ni značilna za amoksicilin, se domneva, da je posledica klavulanske kisline.

Za antibiotike te skupine, pa tudi za aminopeniciline, so značilne alergijske reakcije takojšnjega tipa in kožni izpuščaji, katerih incidenca je 1,4% [5].

Ključne interakcije z drogami

Uporaba alopurinola znatno poveča pogostost makulopapularnega izpuščaja.

Na splošno bolniki iz vseh starostnih skupin dobro prenašajo cefalosporine. Na naravo in resnost HP vplivajo razlike v kemijski strukturi molekule in farmakokinetika zdravila.

Alergijske reakcije (urtikarija, angioedem, ošpičen izpuščaj, drogasta vročica, eozinofilija, serumska bolezen, bronhospazem, anafilaktični šok) so manj pogoste kot pri antibiotikih iz penicilina (1-3% bolnikov). Da bi zmanjšali tveganje za alergijske reakcije, so zdravila razvrščena takole: ceftriakson> cefoperazon> cefoksitin> ceftazidim> cefotaksim> cefouroksim [6]. Pri uporabi cefaklora so opazili večjo incidenco serumskega podobnega sindroma. Verjetnost navzkrižne reakcije na cefalosporine pri bolnikih z alergijo na penicilin je najvišja (10–15%) za cefalosporine prve generacije in minimalna (1–2%) za zdravila III - IV. Hude alergijske reakcije na cefalosporine so zelo redke.

Po S.R. Norrby (1987) so vsi cefalosporini potencialno nefrotoksični, vendar ima večina zdravil nefrotoksični učinek s precejšnjim presežkom terapevtskega odmerka. Cefalosporini II-IV generacije (z izjemo ceftazidima) imajo veliko manj izrazit nefrotoksični učinek kot predhodno razvita zdravila [7]. Dejavniki tveganja za nefrotoksični učinek cefalosporinov so precejšnje preveliko odmerjanje, sočasno zdravljenje z zdravili, ki imajo škodljiv učinek na ledvice (aminoglikozidi), in prisotnost sočasnih bolezni, ki vplivajo na delovanje ledvic.

Hematološke reakcije so razmeroma redke (kanamicin> amikacin> gentamicin> tobramicin. Klinične manifestacije so: šibkost dihalnih mišic, paraliza neba, razširitev zenice.

Ključne interakcije z drogami

S hkratno uporabo polimiksina B, amfotericina B, vankomicina, etakrinske kisline, cefalosporinov se lahko poveča nefrotoksični učinek. Pri mešanju v isti brizgi s penicilini iz ekspandiranega spektra se zmanjša aktivnost aminoglikozidov zaradi fizikalno-kemijske nezdružljivosti. Pri uporabi furosemida lahko bumetanid zmanjša očistek aminoglikozidov. Pri jemanju nesteroidnih protivnetnih zdravil (NSAID), zlasti indometacina, fenilbutazona, se je izločanje aminoglikozidov, njihovo kopičenje v telesu, upočasnilo. Opisani so primeri razvoja akutne odpovedi ledvic v kombinaciji s klindamicinom. Znatno poveča tveganje za depresijo dihanja z istočasnim imenovanjem mišičnih relaksantov, magnezijevega sulfata v povezavi z razvojem živčno-mišične blokade.

Ko-trimoksazol lahko v smislu antimikrobnih zdravil šteje za nekakšnega „voditelja“ v smislu pogostosti HP, ki je pogosto smrtno nevarna (hudi kožni sindromi, anafilaksija, trombocitopenija, hemolitična anemija itd.). Zato nacionalna priporočila številnih držav znatno omejujejo indikacije za predpisovanje tega antibiotika.

Dejavniki tveganja za HP pri uporabi ko-trimoksazola so: okužba s HIV (pogostost kožnih manifestacij doseže 60%), reakcija na ko-trimoksazol ali njegove sestavine v anamnezi, pozna starost (hematološke in hude kožne reakcije). Pri zdravljenju UTI ko-trimoksazol povzroča HP 3-krat pogosteje kot fluorokinoloni, pogostost umika ko-trimoksazola pa je 4–5-krat večja od fluorokinolonov [10].

Najpogosteje (3-5%) so reakcije iz prebavil (slabost, bruhanje, driska, anoreksija). Poškodbe jeter so manj pogoste, vendar so bolj nevarne (drog, holestatski hepatitis, jetrna odpoved) in v redkih primerih lahko povzročijo smrt.

Ko-trimoksazol je eden najpogostejših vzrokov HP na kožni strani (fiksni eritem, urtikarija, angioedem, nodozni eritem, alergijski vaskulitis) - do 3,5% bolnikov [11]. Najbolj nevarni HP-ji so hudi kožni sindromi - multiformni eritem eksudativni, Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (Lyellov sindrom) (TEN). Ugotovili smo, da je ko-trimoksazol boljši od vseh trenutno uporabljenih antibiotikov, ker lahko inducira navedene reakcije. Relativno tveganje za razvoj SJS in PET pri dajanju ko-trimoksazola je 12-krat večje kot pri uporabi cefalosporinov in 16-krat več kot pri zdravljenju s fluorokinoloni [12]. Uporaba ko-trimoksazola je najpogostejši vzrok fiksnih zdravilnih lezij z najrazličnejšimi kliničnimi manifestacijami: obročaste hiperpigmentirane lise, eritem, urtikarija [13]. Nekoliko manj pogosto se razvijejo mrzlica, intersticijski nefritis in aseptični meningitis. Glede na dolgotrajne študije, opravljene na Nizozemskem, je ko-trimoksazol na prvem mestu med antibiotiki glede na pojavnost anafilaktičnih reakcij [14].

Ena od najresnejših reakcij je hemolitična anemija, ki se pojavi pri bolnikih s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze. Opisani so primeri aplastične anemije, agranulocitoze, levkopenije. Registracija vseh primerov trombocitopenije zaradi drog na Danskem leta 1968-1991. dovoljeno je ugotoviti, da to trimoksazol najpogosteje med antibiotiki povzroča to stanje [15].

Okvara ledvic se praviloma razvije pri bolnikih z boleznijo ledvic in je ponavadi reverzibilna. Opisani so bili primeri hiperkalemije pri bolnikih z ledvično insuficienco z visokimi odmerki ko-trimoksazola. V redkih primerih se lahko bolniki brez sladkorne bolezni razvijejo hipoglikemijo po nekaj dneh jemanja ko-trimoksazola. Tveganje za hipoglikemijo je večje pri bolnikih z ledvično insuficienco, jetrno boleznijo, podhranjenostjo in prejemanjem velikih odmerkov.

Ključne interakcije z drogami

Pri uporabi tiazidnih diuretikov obstaja povečano tveganje za trombocitopenično purpuro, zlasti pri starejših bolnikih. Uporaba ko-trimoksazola lahko povzroči povečanje koncentracije posrednih antikoagulantov, peroralnih antidiabetičnih zdravil, metotreksata, zaradi premestitve iz združevanja s proteini plazme. Sočasno imenovanje indometacina, fenilbutazona, salicilatov, probenecida s ko-trimoksazolom lahko povzroči povečanje koncentracije sulfametoksazola v krvi. Opisani so primeri zvišanja ravni di-toksina v krvi pri starejših bolnikih med zdravljenjem s ko-trimoksazolom.

Zdravila iz te skupine (nalidiksične, oksolinske, pipemidovske kisline) se manj pogosto uporabljajo za UTI zaradi razširjene preobčutljivosti glavnih patogenov in visoke pogostosti razvoja HP. Na primer, pogostost HP pri uporabi nalidiksične kisline pri bolnikih s kronično UTI doseže 42%. HP, značilen za to skupino zdravil, vključuje reakcije iz prebavil (dispepsija, pogosteje na prazen želodec), alergijske reakcije, fototoksične reakcije. Nekoliko manj pogoste nevrotoksične reakcije - motnje vida, glavobol, omotica, razdražljivost, vznemirjenost, duševne motnje, zmanjšanje praga napadov, intrakranialna hipertenzija (najpogosteje pri otrocih), periferna polinevropatija, mišična oslabelost, mialgija. Z imenovanjem velikih odmerkov se lahko razvije strupena psihoza in napadi. HP-jeva oksolinska kislina je na splošno podobna HPD-u, vendar so lezije CNS nekoliko pogostejše. Opisani so bili primeri fiksnih zdravilnih lezij, hude kožne spremembe (Lyellov sindrom) z uporabo pimemidove kisline [16].

Ključne interakcije z drogami

Antagonizem je opažen v kombinaciji z nitrofurani. Pri sočasnem dajanju indirektnih antikoagulantov je možna kršitev njihove presnove v jetrih, ki jo spremlja povečanje protrombinskega časa.

Fluorokinoloni so antibiotiki z izjemno visokim razmerjem učinkovitosti / varnosti. Incidenca HP je 2–8%.

Najpogostejše HPs so gastrointestinalne reakcije: slabost (5,2%), driska (2,3%), bruhanje (2,0%), dispepsija (1,7%), glavobol (1,2). %), kožni izpuščaj (1,1%) [17]. Vendar pa praviloma niso izrazite narave in so le redko vzrok za umik drog. Glede na pogostost razvoja HP ​​iz gastrointestinalnega trakta se fluorokinoloni porazdelijo na naslednji način: fleroksacin> sparfloksacin> ofloksacin [18]. Povečanje ravni jetrnih transaminaz se pojavi pri 2-3% bolnikov, vendar se po prekinitvi zdravljenja praviloma vsebina encimov hitro normalizira. Obstajajo poročila o izoliranih primerih holestatske zlatenice pri uporabi ciprofloksacina, norfloksacina in ofloksacina.

Leta 1999 so bile indikacije za uporabo v ZDA zelo omejene in uporaba novega fluorokinolona trovafloksacina v Evropi je bila prepovedana zaradi visoke incidence resne okvare jeter.

HP s strani centralnega živčnega sistema zaseda drugo mesto v pojavnosti razvoja (1-2%) in se kaže kot glavobol, omotica, omamljenost, motnje spanja in zelo redko s konvulzijami. Opisane pojavnosti se običajno pojavijo v prvih dneh uporabe antibiotikov in izginejo po prekinitvi zdravljenja. Primeri napadov so opisani za skoraj vsa zdravila iz skupine fluorokinolonov. Glede na tveganje za poškodbe osrednjega živčnega sistema se fluorokinoloni porazdelijo na naslednji način: fleroksacin> norfloksacin> sparfloksacin> ciprofloksacin> ofloksacin> pefloksacin> levofloksacin [18]. Pri jemanju ofloksacina in ciprofloksacina so opisani primeri akutne psihoze.

Pojav kardiotoksičnosti pri uporabi fluorokinolonov vključuje podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, različne motnje ritma. Te HP so najbolj značilne za III - IV generacijo fluorokinolonov - sparfloksacin, grepafloksacin. Slednji je v povezavi z registriranimi primeri smrtonosnih motenj ritma v letu 1999 proizvajalec odpoklical s trga.

Ker se fluorokinoloni široko uporabljajo pri zdravljenju UTI, je zelo pomembno upoštevati njihov vpliv na delovanje ledvic. Na splošno je pogostnost nefrotoksičnih reakcij 0,2–0,8%, za ofloksacin pa je nekoliko večja - 1,3%. Za ciprofloksacin je bolj značilen razvoj intersticijskega nefritisa, za norfloksacin - neposredni toksični učinek. Opozoriti je treba, da se ledvična odpoved kot manifestacija HP ​​med uporabo fluorokinolonov pojavlja redko - 1 primer na 80.000 bolnikov, ki so uporabljali ciprofloksacin. Z imenovanjem norfloksacina je ta številka 4-krat manjša [18].

Alergijske reakcije se kažejo v obliki urtikarije, angioedema, srbenja, redko - alergijskega intersticijskega nefritisa. Na splošno se kožni izpuščaji pojavijo pri 0,5–3% bolnikov. Anafilaksa je izjemno redek pojav z uporabo fluorokinolonov - 1 primer za 5.6.106 - 4.4.105 dni zdravljenja. Opisani so bili smrtni primeri alergijskega vaskulitisa s ciprofloksacinom in ofloksacinom ter s serumom podobnim sindromom z intravenskim dajanjem ciprofloksacina [18].

Eden od specifičnih fluorokinolonov HP so fotosenzitivne reakcije, ki se razvijejo po predpisovanju antibiotika in izpostavljenosti kože ultravijoličnim žarkom. Klinične manifestacije, podobne simptomom sončnega dermatitisa (eritem, pekoč občutek), lahko napredujejo do nastajanja abdominalnih elementov (vezikli, biki). V tipičnih primerih so izpostavljene površine kože izpostavljene sončni svetlobi (obraz, vrat, roke). Najpogosteje fototoksične reakcije povzroči sparfloksacin (11-krat pogosteje kot ciprofloksacin) in lomefloksacin [19]. Da bi zmanjšali tveganje za fototoksične reakcije, se fluorokinoloni lahko razvrstijo na naslednji način: lomefloksacin >> sparfloksacin> pefloksacin> ciprofloksacin> norfloksacin, ofloksacin [18].

Tendonitis je redka (15-20 primerov na 10.000 bolnikov, ki prejemajo fluorokinolone), ki se pojavijo v 1–40 dneh (povprečno 13) po začetku zdravljenja. V tem primeru je najpogosteje prizadeta Ahilova tetiva, redkeje - kite ramenskega in karpalnega sklepa. Klinične manifestacije lahko trajajo tudi po prekinitvi zdravljenja. Dejavniki tveganja so: moški spol, starost nad 60 let, jemanje glukokortikoidov. Epidemiološki podatki o incidenci razvoja tendoritisa, ki ga povzročajo fluorokinoloni, omogoča dajanje zdravil, da se zmanjša tveganje za razvoj tega sindroma: pefloksacin >> ofloksacin = ciprofloksacin> norfloksacin [17]. V eksperimentalnih študijah so bile ugotovljene destruktivne artropatije, ki so posledica inhibicije razvoja hrustančnega tkiva, klinični pomen tega pojava pa ni jasno opredeljen. Na podlagi teh podatkov pa so fluorokinoloni kontraindicirani za nosečnice in doječe ženske, njihova uporaba pri otrocih pa je strogo omejena.

Ključne interakcije z drogami

Hkratno imenovanje fluorokinolonov (razen norfloksacina in ofloksacina) s teofilinom, kofeinom, posrednimi antikoagulanti spremlja povečanje koncentracije teh zdravil v krvi. Antacidi, ki vsebujejo ione aluminija in magnezija, sukralfata, pripravke, ki vsebujejo ione kalcija, železa, cinka, bizmuta, zmanjšujejo biološko uporabnost fluorokinolonov. Uporaba fenitoina poveča tveganje za epileptične napade, zlasti pri bolnikih z epilepsijo. Antagonizem so opazili pri nitrofurantoinu, tetraciklinu, kloramfenikolu.

Za zdravljenje UTI - nitrofurantoina in furazidina se uporabljajo praktično le dve zdravili te skupine.

Nitrofurantoin pogosto povzroči razvoj HP, resnost manifestacij se razlikuje od blagih do smrtnih primerov. Pogostost slednjih lahko doseže 1% [20]. V zvezi s tem se predlaga revizija izvedljivosti uporabe zdravila pri zdravljenju UTI. Dejavniki, ki vplivajo na razvoj HP, so starost in dolgotrajna uporaba zdravila, na primer pri preprečevanju ponavljajočih se UTI. Pomembno je omeniti, da se pogostnost HP izrazito poveča z okvarjenim delovanjem ledvic, kar je treba upoštevati pri izbiri zdravila za zdravljenje IMS.

Zanimivi so rezultati obsežnih študij o analizi HP, ki so privedli do hospitalizacije. Izkazalo se je, da so najpogostejši vzroki za hospitalizacijo HP, ki se razvija na podlagi vnosa nitrofurantoina (617 na 1.000.000 bolnikov), antibiotiki pa so na splošno na 5. mestu in povzročajo le 7% takih reakcij [21]. Najpogosteje pri uporabi nitrofurantoina opazimo motnje prebavil (slabost, bruhanje). Opisane so tudi poškodbe jeter, periferni živčni sistem, vročina, alergijske reakcije (kožni izpuščaji, anafilaksija, alergijski pneumonitis), hematološke motnje.

HP zahteva posebno pozornost iz pljuč, kar lahko vodi do razvoja kritičnih stanj, pogostost njihovega pojava pa je precej visoka - 1 primer na 5000 bolnikov med enim zdravljenjem in 1 primer na 716 bolnikov z dolgoročno terapijo (10 ali več) [22]. ]. Najpogostejši so akutne oblike, ki se kažejo z zasoplostjo, kašljem ali brez sputuma, zvišana telesna temperatura, mialgija, eozinofilija, bronhospazem. V pljučih se lahko pojavi lobalna infiltracija: plevralni izliv, vmesno vnetje, vaskulitis.

Hkrati se lahko pojavi izpuščaj, srbenje, neugodje v prsih. Osnova reakcij so alergijske manifestacije, ki se razvijejo v nekaj urah, manj minutah. Lezije so reverzibilne in hitro izginjajo po prekinitvi zdravljenja.

Kronične pljučne reakcije se pojavijo 4–5-krat manj pogosto, čas nastopa simptomov pa je od nekaj mesecev do nekaj let. Za reakcije je značilno počasi progresivno neproduktivno kašelj in postopno naraščajoča oteženo dihanje, nestabilna zvišana telesna temperatura in eozinofilija, povečanje jetrnih transaminaz. Mehanizem kroničnih reakcij ni popolnoma razumljen. Domneva se, da je patogenetski mehanizem razvoja kroničnih pljučnih reakcij toksičen učinek nitrofurantoinskih presnovkov na pljučno tkivo. Te lezije so pogosto nepopravljive in povzročajo razvoj pljučne fibroze.

Nitrofurantoin je eden najpogostejših vzrokov za zdravljenje hepatitisa (pogosto aktivnega kroničnega, manj pogosto akutnega). Opisani smrtni izidi. Praviloma hepatitis povzroča nekroza hepatocitov, manj pogosta je holestatska in mešana lezija jeter. Hepatotoksični učinek nitrofurantoina je bolj značilen za starejše bolnike.

Nevrotoksični učinek se kaže z glavobolom, omotičnostjo, nistagmusom, intrakranialno hipertenzijo. Pogosto se razvije periferna polinevropatija, ki jo kažejo parestezije, površine za podporo disesteziji, šibkost mišic. Temeljijo na demielinizaciji in degeneraciji senzoričnih in motoričnih vlaken. Poškodbe živčnega sistema se pojavijo veliko pogosteje z odpovedjo ledvic in dolgotrajnimi terapijami [23].

Pri hematotoksičnih reakcijah se najpogosteje razvije akutna hemolitična anemija (s pomanjkanjem glukoza-6-fosfat dehidrogenaze v eritrocitih) - 1 primer na 100.000 predpisanih zdravil [24]. V redkih primerih - megaloblastna anemija, agranulocitoza, trombocitopenija, levkopenija.

Furazidin je derivat nitrofurantoina, kar pojasnjuje podobnost HP-jevega spektra. Najbolj resna reakcija za furazidin, pa tudi za intrafurantoin, je poškodba pljuč [25].

Ključne interakcije z drogami

Antagonizem v kombinaciji z nalidiksno kislino. Magnezijev trisilikat zmanjša absorpcijo nitrofurantoina v črevesju, aluminijev hidroksid ne vpliva na ta proces, interakcije z drugimi antacidi niso znane. Absorpcija nitrofurantoina se prav tako zmanjša ob hkratni uporabi metoklopramida. Antiholinergična zdravila povečajo absorpcijo nitrofurantoina v črevesju.

Enkraten odmerek fosfomicina trometamola se na splošno dobro prenaša, pogostnost HP je približno 3%. Hkrati je uporaba fosfomicina trometamola več dni (do 9%) povečala tveganje za razvoj HP. HP je praviloma prehoden in se samostojno rešuje v 1–2 dneh. Najpogostejše motnje prebavil (driska) - 9%, manj pogosto - omotica (1,5%), glavobol (4%) [26]. Hude HP (angioedem, aplastična anemija, zadušitev, holestatska zlatenica, hepatitis, ki ga povzročajo zdravila) so relativno redki. Opisani so bili primeri enostranskega optičnega nevritisa [27].

Ključne interakcije z drogami

Metoklopramid zmanjšuje biološko uporabnost fosfomicina trometamola.

Edino zdravilo iz te skupine, ki se uporablja za zdravljenje UTI, je nitroksolin, derivat 8-hidroksikinolina. V zvezi s primeri hudih HP je uporaba drog te skupine v večini držav prepovedana [28]. Zaradi pomanjkanja kontroliranih kliničnih preskušanj o učinkovitosti in varnosti nitroksolina ni zanesljivih informacij o pogostosti in spektru HP tega zdravila. Najpogostejši HP-ji so glavobol, omotica, dispepsija, alergijske reakcije. Pogostost slednjega znaša 5,1% [29].

Z določeno stopnjo pogojevanja se lahko domneva, da so reakcije drugih zdravil skupine 8-hidroksikinolina značilne za nitroksolin. V tem primeru ima največji klinični pomen subakutna mielooptična nevropatija, ki se začne z bolečino v trebuhu in drisko. Nato se razvije hud periferni polineuritis, ki kaže parestezije in progresivno paraplegijo ter atrofijo vidnega živca, kar lahko vodi do popolne izgube vida. Opisani HP se lahko kombinira s cerebralnimi motnjami: letargijo, retrogradno amnezijo [30].

1. Bela T.J. Zavrnitev neželenih dogodkov, povezanih z drogami. Pharmacoeconomics 1999; 445–58.

2. Lazarou J., Pomeranz B., Corey P. Meta-analiza prospektivnih študij. JAMA 1998; 279: 1200-5.

3. Garcia Rodrigues L.A., Stricker B.H., Zimmerman H.J. Tveganje za akutno poškodbo jeter, povezano s kombinacijo amoksicilina in klavulanske kisline. Arch Intern Med 1996; 156: 1327-32.

4. Limauro D.L., Chan-Tompkins N.H., Carter R.W. et al. Jetrna odpoved, povezana z amoksicilinom / klavulanatom, z napredovanjem v Stevens-Johnsonov sindrom. Ann Intern Med 1996; 156: 1327-32.

5. Neu H.C., Wilson A.P.R., Gruneberg R.N. et al. Amoksicilin / klavulanska kislina: pregled 38.500 bolnikov od 1979 do 1992. J Chemother 1993; 5: 67–93.

6. Thompson J.W., Jacobs R.F. Neželeni učinki novih kaphalosporinov. Posodobitev. Drug Saf 1993; 9: 132–42.

7. Norrby S.R. Neželeni učinki cefalosporinov. Droge 1995; 34 (Suppl. 2): 105–20.

8. Karchmet A.W. V: Načela in praksa infekcijskih bolezni / Ed. avtor G.L. Mandel. J.E. Bennerr. R.Dolin. - 5. izd. Philadelphia, 2000; 275–91.

9. Hoitsma A.J., Wetzels J.F., koene R.A. Nefrorozičnost, ki jo povzroča zdravilo. Etiologija, klinične značilnosti in obvladovanje. Druh Saf 1991; 6: 131-47.

10. McCarty, J.M., Richard G., Huck, W. et al. Naključno preskušanje ciprofloksacina, ofloksacina ali trimetoprima / sulfamethpxazola kratkega poteka za zdravljenje okužbe sečil. Am J Med. 1999; 106: 292-9.

11. Naldi L., Comforti A., Venegomi M. et al. Kožne reakcije na zdravila. Analiza finančnih poročil v štirih italijanskih regijah. Br J Clin Pharmacol 1991; 48: 839-46.

12. Mockenhaupt M., Schopf E. Progress in Allergy and Clinical Immunology, vol. 4, Cancun (Mehika): XVI. Mednarodni kongres alergologije in klinične imunologije, Cancun, Mehika, 1997; 352–8.

13. Mahboob A., Haroon T.S., Droge, ki povzročajo stalne napade: študija 450 primerov. Int J Detmatol 1998; 37: 833-8.

14. Van der Klaum M.M., Wilson J.H., Stricker B.H. Anafilaksija, povezana z zdravili: 20 let poročanja na Nizozemskem (1974-1994) in pregled literature. Clin Exp Allergy 1996; 26: 1355-63.

15. Pedersen-Bjergaard U., Andersen M., Hansen P.B. Trombocitopenija, povzročena z necitotoksičnimi zdravili na Danskem 1968–91. J Intern Med 1996; 239: 509–15.

16. Miagawa S., Yamasina Y., Hirota S., Shirai T. Fiksni izbruh zdravil zaradi piemidne kisline. J Dermatol 1991; 18: 59–60.

17. Harrell R.M. Fluorowuinolone-induced Tendinopatija: Kdo vemo? South Med J 1999; 92: 622-5.

18. Lipsky B.A., Baker C.A. Profili toksičnosti fluorowuinolona: pregled, ki se osredotoča na novejše agente. Clin Infect Dis 1999; 28: 352-64.

19. Henry D.C., Nenad R.C., Iravani A. et al. Primerjava sparfloksacina in ciprofloksacina pri zdravljenju nezapletene okužbe sečil pri ženskah. Sparfloksacin Multicentrična študija okužb z okužbami sečil. Clin Ther 1999; 21: 966-81.

20. Bottiger L.E., Westerholm B. Neželeni učinki med zdravljenjem okužb sečil. Eur J Clin Phatmacol 1997; 11: 439-42.

21. Hallas J., Gram L.F., Grodum E., Damsbo N., Brosen K., Haghfelt T. et al. Oddelki, povezani z drogami: populacijska raziskava. Br J Clin Pharmacol 1992; 33: 61-8.

22. Jick S.S., Jick H., Walker A.M., Hunter J.R. Hospiralizacije za reakcije pulmonfry po uporabi nitrofurantion. Prsni koš 1989; 96: 512-5.

23. Hooper D.C., v G.L. Mandell, J.E. Bennett in R. Dolin (ur.). New York: Churchill Livingstone. 1995; 376–81.

24. Gait J.E. Hemolitične reakcije na nitrofunantoin pri bolnikih s pomanjkanjem glukoze-6-fosfat dehidrogenaze: teorija in praksa. DICP 1990; 24: 1210-3.

25. Zielonka, T.M., Demkow, U., Kus Pljučna reakcija po furazidinu (Furagin). Poročilo o primeru. Pol Ah Med Wewn. 1997; 97: 465-72.

26. Crocchiolo P. Cotrimaxazole z enim odmerkom večkratnih odmerkov cotrimaxazola v splošnem zdravilu Pracrice. Kemoterapija. 1990; 36: 37-40.

27. Patel S.S., Balfour J.A., Bryson H.M. Fosfomicin Trometamin. Povleci. 1997; 53: 637-56.

28. Slepa in nevropatija iz dijodihudroksikvin podobnih zdravil. Odbor za droge. Pediatrija. 1974; 54: 378-9.

29. Hutzeler D., Pevny I. Alergije na derivate 8-hidroksikinolina. Derm Beruf Umwelt. 1988; 36: 86-90.