Generacije aminoglikozidov

Glavni klinični pomen aminoglikozidov je v zdravljenju bolnišničnih okužb, ki jih povzročajo aerobni gram-negativni patogeni, kot tudi infektivnega endokarditisa. Streptomicin in kanamicin se uporabljata pri zdravljenju tuberkuloze. Neomicin kot najbolj toksičen med aminoglikozidi se uporablja samo znotraj in lokalno.

Aminoglikozidi imajo potencialno nefrotoksičnost, ototoksičnost in lahko povzročijo nevromuskularno blokado. Vendar pa upoštevanje dejavnikov tveganja, ena sama injekcija celotnega dnevnega odmerka, kratki potek zdravljenja in TLM lahko zmanjšajo stopnjo manifestacije HP.

Mehanizem delovanja

Aminoglikozidi imajo baktericidni učinek, ki je povezan s kršitvijo sinteze beljakovin z ribosomi. Stopnja antibakterijske aktivnosti aminoglikozidov je odvisna od njihove največje koncentracije (vrha) v krvnem serumu. V kombinaciji s penicilini ali cefalosporini opazimo sinergizem glede nekaterih gram-negativnih in gram-pozitivnih aerobnih mikroorganizmov.

Spektar aktivnosti

Za generacijo geneminoglikozidov II in III je značilna baktericidna aktivnost, odvisna od odmerka, proti gram-negativnim mikroorganizmom družine Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. Acinetobacter spp.). Aminoglikozidi so aktivni proti drugim stafilokokom kot MRSA. Streptomicin in kanamicin delujejo na M. tuberculosis, medtem ko je amikacin bolj aktiven proti M. avium in drugim atipičnim mikobakterijam. Streptomicin in gentamicin delujeta na enterokoke. Streptomicin deluje proti kužnim patogenom, tularemiji, brucelozi.

Aminoglikozidi so neaktivni proti S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, anaerobom (Bacteroides spp., Clostridium spp. In drugi). Še več, odpornost S.pneumoniae, S.maltofilije in B.cepacia na aminoglikozide se lahko uporabi pri identifikaciji teh mikroorganizmov.

Čeprav so in vitro aminoglikozidi aktivni proti hemofilu, šigeli, salmoneli, legioneli, klinična učinkovitost pri zdravljenju okužb, ki jih povzročajo ti patogeni, ni bila dokazana.

Farmakokinetika

Pri zaužitju aminoglikozidi se praktično ne absorbirajo, zato se uporabljajo parenteralno (razen neomicina). Po in / m injekciji se hitro in popolnoma absorbira. Največje koncentracije se razvijejo 30 minut po koncu intravenske infuzije in 0,5-1,5 ure po intramuskularnem dajanju.

Najvišje koncentracije aminoglikozidov se med bolniki razlikujejo glede na volumen porazdelitve. Volumen porazdelitve je odvisen od telesne mase, volumna tekočine in maščobnega tkiva, bolnikovega stanja. Na primer, pri bolnikih z obsežnimi opeklinami, ascitesom, se porazdelitev aminoglikozidov poveča. Nasprotno, zmanjšuje se z dehidracijo ali mišično distrofijo.

Aminoglikozidi so porazdeljeni v zunajcelični tekočini, vključno s serumom, apscesnim eksudatom, ascitnim, perikardialnim, plevralnim, sinovialnim, limfnim in peritonealnim tekočinam. Sposoben ustvariti visoke koncentracije v organih z dobro oskrbo s krvjo: jetra, pljuča, ledvice (kjer se kopičijo v kortikalni snovi). Pri sputumu, bronhialnem izločku, žolču, materinem mleku so opazili nizke koncentracije. Aminoglikozidi slabo prehajajo skozi BBB. Pri vnetju možganskih ovojnic se prepustnost rahlo poveča. Novorojenčki v CSF dosegajo višje koncentracije kot odrasli.

Aminoglikozidi se ne presnavljajo, izločajo preko ledvic s pomočjo glomerularne filtracije v nespremenjeni obliki, kar povzroča visoke koncentracije v urinu. Hitrost izločanja je odvisna od starosti, delovanja ledvic in komorbiditet bolnika. Pri bolnikih s povišano telesno temperaturo se lahko poveča, zmanjšanje delovanja ledvic pa se znatno upočasni. Pri starejših se lahko izločanje zaradi zmanjšane glomerularne filtracije upočasni. Razpolovna doba vseh aminoglikozidov pri odraslih z normalno ledvično funkcijo je 2-4 ure, pri novorojenčkih - 5-8 ur, pri otrocih - 2,5-4 ure Pri odpovedi ledvic se lahko razpolovna doba poveča na 70 ur ali več.

Neželene reakcije

Ledvice: Nefrotoksični učinek se lahko kaže v povečani žeji, pomembnem povečanju ali zmanjšanju količine urina, zmanjšanju glomerularne filtracije in povečanju ravni kreatinina v krvnem serumu. Dejavniki tveganja: izhodiščna disfunkcija ledvic, starejša starost, visoki odmerki, dolgi postopki zdravljenja, sočasna uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil (amfotericin B, polimiksin B, vankomicin, diuretiki zanke, ciklosporin). Nadzorni ukrepi: ponavljajoče se klinične analize urina, določanje serumskega kreatinina in izračun glomerularne filtracije vsake 3 dni (če se ta indikator zmanjša za 50%, je treba aminoglikozid preklicati).

Ototoksičnost: izguba sluha, hrup, zvonjenje ali občutek "zapičenosti" v ušesih. Dejavniki tveganja: starejša starost, začetna okvara sluha, veliki odmerki, dolgi postopki zdravljenja, sočasna uporaba drugih ototoksičnih zdravil. Preventivni ukrepi: nadzor slušne funkcije, vključno z avdiometrijo.

Vestibulotoksičnost: slaba koordinacija gibov, omotica. Dejavniki tveganja: starejša starost, osnovne vestibularne motnje, visoki odmerki, dolgotrajno zdravljenje. Preventivni ukrepi: nadzor delovanja vestibularnega aparata, vključno s posebnimi testi.

Nevromišična blokada: depresija dihanja do popolne paralize dihalnih mišic. Dejavniki tveganja: začetne nevrološke bolezni (parkinsonizem, miastenija), sočasna uporaba mišičnih relaksantov, okvarjena ledvična funkcija. Pomoč: in / pri uvedbi kalcijevega klorida ali antiholinesteraznih zdravil.

Živčni sistem: glavobol, splošna oslabelost, zaspanost, trzanje mišic, parestezije, konvulzije; pri uporabi streptomicina se lahko na predelu obraza in ust pojavi občutek pečenja, odrevenelost ali parestezija.

Alergijske reakcije (izpuščaj itd.) So redke.

Lokalne reakcije (flebitis z in / ali uvodom) se redko pojavljajo.

Indikacije

Empirična terapija (v večini primerov predpisana v kombinaciji z β-laktami, glikopeptidi ali anti-anaerobnimi zdravili, odvisno od domnevnih patogenov):

Posttravmatski in pooperativni meningitis.

Izpit Spur / Alternative Spur / AMINOGLIKOZID

Aminoglikozidi

Mycobacterium tuberculosis in Pseudomonas aeruginosa

enterobakterije (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.). Vsa zdravila iz skupine delujejo na stacilokoke, občutljive na oksacilin, in na enterokoke streptomicin in gentamicin.

Aminoglikozidi so razdeljeni na tri generacije.

1. generacija aminoglikozidov I: streptomicin, neomicin, kanamicin.

2. generacija aminoglikozidov II: gentamicin, tobramicin, sizomicin.

3. Aminoglikozidi III generacije (polsintetični): amikacin, netilmicin.

Mehanizem delovanja aminoglikozidov Zdravila so baktericidni antibiotiki. Nepovratno zavirajo sintezo beljakovin mikroorganizmov. Aminoglikozidi vstopajo v bakterijo skozi celično steno, tako z aktivnim transportom kot s pasivno difuzijo.

Po prodoru aminoglikozida v celico mikrobov se veže na receptorje na podenoti 30S bakterijskega ribosoma in prekine njeno interakcijo s t-RNA (receptorji 30S podenote ribosomov, s katerimi se vežejo aminoglikozidi in se razlikujejo od "tetraciklinskih" receptorjev). Posledično je v fazi prevajanja proteinske sinteze prekinjena sekvenca vključitve aminokislin v polipeptidne verige mikroorganizma.

Pripravki kršijo tudi funkcijo in strukturo citoplazmatske membrane mikroorganizma, kar vodi do sproščanja aminokislin, nukleotidov, kalijevih ionov iz mikrobne celice v okolje in posledično do njegove smrti.

Pasivna difuzija aminoglikozidov v bakterijsko celico je znatno okrepljena s kršitvijo sinteze celične stene, ki jo povzročajo beta-laktamski antibiotiki. To pojasnjuje sinergizem pri delovanju beta-laktamov in aminoglikozidov, ki se pogosto uporabljajo v klinični praksi.

Aktivni transport aminoglikozidov v celico je proces, ki je odvisen od kisika in je težaven v anaerobnih pogojih. To pojasnjuje nizko učinkovitost aminoglikozidov proti anaerobni flori.

Splošne navedbe za uporabo.

Zdravila se uporabljajo za empirično zdravljenje sepse, infektivnega endokarditisa, bolnišnične pljučnice, okužb znotraj trebuha in medeničnih okužb.

Glede polimikrobnih okužba rane, aerobni-anaerobna sestavek mikrobne asociacije različnimi oblikami peritonitis, aminoglikozidi pogosto združene za zdravljenje teh bolezni z beta-laktamske antibiotike (C 'antipsevdomonadnymi "penicilini in cefalosporini III-IV generacijah) in anti-anaerobne sredstva (metronidazol, linkozamidi).

Aminoglikozidi I generacije, pripravki prve generacije so zaradi visoke toksičnosti v veliki meri izgubili svoj klinični pomen kot sredstvo za zdravljenje okužb, ki jih povzroča pogojno patogena flora, generacije aminoglikozidov II in III. Rodove generacije II in III označuje višja aktivnost proti mikroorganizmom družine enterobakterij in aktivnost (odsotna pri pripravkih prve generacije) glede nefermentativnih gram-negativnih palic (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.). Hkrati pa večina zdravil te generacije ne vpliva na mikobakterijo tuberkulozo.

Skoraj vsa zdravila v skupini imajo majhen razpon med učinkovito in toksično koncentracijo v krvi.

Glavne manifestacije specifičnih toksičnih učinkov aminoglikozidov so:

ototoksični učinek (prizadetost sluha do popolne gluhosti; tinitus);

- vestibulotoksičnost (omotica, spontani in izzvani nistagmus, neusklajenost);

- nefrotoksičnost (zmanjšanje glomerularne filtracije, proteinurija, povečanje kreatinina in sečnine v krvi, oligurija);

- nevromuskularne blokade (po možnosti s hitrim intravenskim dajanjem aminoglikozidov v velikih odmerkih). Ta zaplet povzroča respiratorno depresijo (včasih prenehanje dihanja) zaradi poslabšanja dihalnih mišic. Nevarnost nevromuskularne blokade se poveča s sočasno uporabo z anestetiki, mišičnimi relaksanti pri transfuziji velikih količin citratne krvi.

Pripravki aminoglikozidov - navodila za uporabo, indikacije in cene

Semisintetični ali naravni antibiotiki so aminoglikozidi. Imajo baktericidni učinek, uničujejo patogene mikrobe, ki so nanje občutljivi, in so zelo učinkoviti v primerjavi z beta-laktamskimi sredstvi. V medicini se aminoglikozidi uporabljajo za zdravljenje hudih okužb, odpravo zaviranja imunskega sistema.

Farmakološko delovanje in področje uporabe

Skupina vključuje več polsintetičnih in približno 10 naravnih antibiotikov, ki jih proizvajajo aktinomicete. Skupinska zdravila imajo širok spekter delovanja proti gram-negativnim bakterijam.

Zdravila, ki nepovratno zavirajo sintezo beljakovin z mikrobi na ravni ribosoma, so aktivna proti razmnoževanju in celicam v mirovanju. Stopnja aktivnosti sredstev je odvisna od koncentracije v serumu. Aminoglikozidi so nemočni proti intracelularnim bakterijam, pogosto povzročajo poškodbe sluha in ledvic. Indikacije za njihovo uporabo:

  • kriptogeno sepso;
  • meningitis;
  • nevtropenična vročica;
  • bolnišnična pljučnica;
  • sindrom diabetičnega stopala;
  • infekcijski artritis;
  • vnetje roženice;
  • bruceloza;
  • tuberkuloza;
  • preprečevanje kirurških infekcijskih zapletov.

Prednosti in slabosti aminoglikozidov

Aminoglikozidni antibiotiki (posnetki in tablete) se razlikujejo v naslednjih lastnostih:

Visoka bakterijska aktivnost

Nizka aktivnost brez kisika v kislem okolju

Ni bolečine pri injiciranju

Slaba penetracija žolča, sputuma, cerebrospinalne tekočine

Veliko število neželenih učinkov

Uničevanje plemenskih bakterij

Izboljšan terapevtski učinek v kombinaciji z nizkimi odmerki beta-laktamov

Priljubljeni aminoglikozidni antibiotiki

Glede na spekter delovanja se aminoglikozidi delijo na generacije:

  1. Prvi je streptomicin, kanamicin. Učinkovito proti mikobakterijam, tuberkulozi, manj aktivni proti stafilokoki, gramno negativni flori.
  2. Drugi je Gentamicin, Netilmicin. Pokaži aktivnost v zvezi s Pseudomonas aeruginosa.
  3. Tretjič - Sizomicin, Tobramicin. Izkazujejo baktericidni učinek na enterobakterije, Klebsiella, pseudomonade.
  4. Četrti - Amikacin. Indiciran je za zdravljenje možganskih abscesov, gnojnih okužb, nokardioze, meningitisa, sepse in uroloških bolezni.

Po vrsti vpliva aminoglikozidov na telo so razdeljeni v skupine:

  1. Sistemska zdravila - se dajejo parenteralno za zdravljenje hudih gnojnih okužb, ki jih povzročajo pogojno patogeni aerobi. To so gentamicin, amikacin, sizomicin. Streptomicin, mikobakterioze - Kanamicin, izločajo monoinfekcijo z obveznimi patogeni.
  2. Za peroralno dajanje - tablete, kapsule. Med njimi so Paromitsin, Neomycin, Monomitsin.
  3. Lokalna izpostavljenost - uporablja se za zdravljenje gnojnih okužb v otorinolaringologiji, oftalmologiji. To so mazila, geli in kreme Gentamicin, Framycetin.

Aminoglikozidi

Glavni klinični pomen aminoglikozidov je v njihovi aktivnosti proti gram-negativnim bakterijam. Aminoglikozidi imajo močan in hitrejši od r-laktama, baktericidni učinek, zelo redko povzročajo alergijske reakcije, vendar so v primerjavi z r-laktami veliko bolj strupeni. Aminoglikozidi so razvrščeni po generacijah (tabela 5-9).

Spekter dejavnosti. Gram-pozitivni koki: stafilokoki, vključno s stafilokoki, odpornimi proti penicilinu, in nekaterim S. aureus, odpornim proti meticilinu (aminoglikozidi generacij II-III); streptokoki in enterokoki so zmerno občutljivi na streptomicin in gentamicin. Gram-negativne bakterije: E.coli, Proteus, Klebsiella, enterobacter, serrata itd., P.aeruginosa (generacije aminoglikozidov And-Ill).

Pri M. tuberculosis je aktiven samo streptomicin, kanamicin in amikacin. Anaerobi in atipični patogeni so odporni.

Pnevmokoke so odporne na aminoglikozide, zato je napaka v njihovi uporabi pri pljučnici, pridobljeni v skupnosti.

Farmakokinetika. Praktično se ne absorbira v prebavnem traktu, ampak se dobro absorbira, če se daje intramuskularno in intrapluralno. V primerjavi z P-laktami in zlasti makrolidi ustvarjajo nižje koncentracije v bronhialnem izločku. V jetrih se ne presnavljajo, izločajo v urinu nespremenjene. T 1/2 vseh zdravil - 2-3,5 ure Pri novorojenčkih se zaradi nezrelosti ledvic T poveča na 5-8 ur.

Neželeni učinki. Ototoksičnost (vestibulotoksičnost, kohleotoksičnost), nefrotoksičnost, živčno-mišična blokada.

Dejavniki tveganja za neželene učinke: visoki odmerki; dolgotrajna uporaba (več kot 7-10 dni); hipokalemija, dehidracija; lezije vestibularnega aparata, ledvic; sočasno dajanje drugih nefrotoksičnih in ototoksičnih zdravil (amfotericin B, polimixin B, furosemid itd.); sočasno ali predhodno dajanje mišičnih relaksantov; botulizem, miastenija gravis; hitra intravenska uporaba aminoglikozidov ali njihovih velikih odmerkov v plevralni votlini.

Ukrepi za preprečevanje neželenih učinkov. Ne presežite največjega dnevnega odmerka, če ni mogoče določiti koncentracije aminoglikozidov v krvi.

Kontrolirati delovanje ledvic, dokler se ne aplicira aminoglikozid in nato vsakih 2-3 dni (določanje serumskega kreatinina z izračunom glomerularne filtracije).

Upoštevajte maksimalno trajanje terapije - 7-10 dni.

Nemogoče je istočasno predpisati dva aminoglikozida ali nadomestiti eno zdravilo z drugim, če je bil prvi aminoglikozid uporabljen 7-10 dni. Ponavljajoči se tečaj ne sme potekati prej kot po

Spremljajte slušni in vestibularni aparat (intervju bolnika, če je potrebno, avdiometrijo).

Ukrepi pomoči za domnevne toksične učinke. Najprej - ukinitev zdravila. Oslabitev sluha je ponavadi nepovratna, medtem ko se ledvična funkcija postopoma ponovno vzpostavi. Z razvojem živčno-mišične blokade se kalcijev klorid injicira intravensko kot antidot.

Interakcije z zdravili. Sinergizem v kombinaciji s penicilini ali cefalosporini (vendar ne ob uporabi v isti brizgi!).

Antagonizem z r-laktamskimi antibiotiki in heparinom, kadar se zmeša v eni brizgi zaradi fizikalno-kemijske nezdružljivosti.

Krepitev toksičnih učinkov v kombinaciji z drugimi nefro- in ototoksichnymi zdravil (polimiksin B, amfotericin B, furosemid, itd).

Indikacije. Aminoglikozidi v kombinaciji s (3-laktami, ki se uporabljajo pri pljučnici pri novorojenčkih, ker je eden od glavnih povzročiteljev gram-negativna flora. Poleg tega ima gentamicin sinergizem z ampicilinom glede na klisterijo.

Pljučnica v ozadju tako imenovanih strukturnih pljučnih lezij (razvojne nepravilnosti, kronični bronhitis itd.), Kjer je gram-negativna flora še posebej pogosta.

Če se odloči o imenovanju aminoglikozidov, mora njihova izbira temeljiti na spektru dejavnosti in varnosti. Glede na visoko stopnjo odpornosti gram-negativne flore na gentamicin, ni priporočljivo uporabljati gentamicina, temveč netilmicin ali amikacin. V zvezi z varnostjo, zmanjšanjem tveganja za ototoksičnost in nefrotoksičnost, je treba prednost dati netilmicinu.

Posebna indikacija za imenovanje aminoglikozidov je tuberkuloza, pri kateri se uporabljajo le tri droge (streptomicin, kanamicin, amikacin), vendar vedno v kombinaciji z drugimi zdravili proti tuberkulozi.

Načela doziranja aminoglikozidov. Glede na to, da se pri uporabi aminoglikozidov lahko razvijejo hude neželene reakcije, pa tudi ob upoštevanju posebnosti njihove farmakokinetike (izločanje skozi ledvice nespremenjene), je treba posebno pozornost nameniti pravilnemu izračunu odmerka aminoglikozidov. V tem primeru je treba upoštevati dve ključni točki: odmerek aminoglikozidov je treba izračunati na kg telesne mase; Odmerek je treba prilagoditi glede na individualne značilnosti bolnika (starost, delovanje ledvic, lokalizacija okužbe).

Dejavniki, ki določajo odmerek aminoglikozidov.

Vrsta zdravila in telesna teža bolnika. Odmerki pri otrocih, starejših od 1 meseca. :

  • amikacin - 15-20 mg / kg / dan. v 1-2 uvodih;
  • gentamicin - 3-5 mg / kg / dan. v 1-2 uvodih;
  • Netilmicin - 4-6,5 mg / kg / dan. v 1-2 uvodih.

Izračunani enkratni odmerek lahko zaokrožimo na najbližji praktično sprejemljiv volumen za dajanje.

  • Debelost. Ker se aminoglikozidi porazdelijo v zunajcelični tekočini in se ne kopičijo v maščobnem tkivu, je treba njihov odmerek za debelost zmanjšati. V primeru prekoračitve idealne telesne mase za 25% ali več je treba odmerek, izračunan na dejansko telesno težo, zmanjšati za 25%. Pri izčrpanih bolnikih je treba odmerek povečati za 25%.
  • Starost Novorojenčki morajo prejeti odmerek, ki je sorazmerno velik na kg telesne mase, ker imajo povečan volumen porazdelitve. Zato je odmerek gentamicina do 7,5 mg / kg / dan. Na splošno so pri novorojenčkih odmerek aminoglikozidov in pogostnost dajanja odvisni od dveh dejavnikov: stopnje prezgodnjih in postnatalnih starosti. To je posledica nezrelosti delovanja ledvic, ki nastane po rojstvu.
  • Delovanje ledvic. Ker se aminoglikozidi izločajo nespremenjeni v urinu, je treba v primeru okvarjenega delovanja ledvic zmanjšati dnevni odmerek. Najbolj informativen indikator delovanja ledvic je endogeni očistek kreatinina (glomerularna filtracija), ki se izračuna pri otrocih po Schwarzovi formuli (Schwarz, 1987). Za pravilno izbiro odmerka aminoglikozida je treba določiti serumski kreatinin in izračunati njegov očistek pred dajanjem zdravila in ponoviti vsake 2-3 dni. Zmanjšanje očistka več kot 25% od izhodiščnega kaže na možen nefrotoksični učinek aminoglikozidov. Zmanjšanje glomerularne filtracije za več kot 50% je indikacija za ukinitev aminoglikozidov.
  • Pri ledvični odpovedi je prvi enkratni odmerek gentamicina in netilmicina 1,5-2 mg / kg, amikacin pa 7,5 mg / kg. Naslednji posamezni odmerki se določijo s formulo:
    Prvi odmerek (mg) x QC, 100, kjer je QC očistek kreatinina v ml / min / 1,73 m2.
  • Resnost in lokalizacija okužbe. Ko pljučnica predpiše največje odmerke. Posebno visoki odmerki se dajejo bolnikom s cistično fibrozo, ker so znatno poslabšali porazdelitev aminoglikozidov, vendar je zaželeno določiti koncentracijo aminoglikozidov v krvi.

Množica uvoda. Tradicionalno se aminoglikozidi dajejo 2-3-krat na dan. Vendar pa je bilo zaradi številnih študij dokazano, da se lahko v mnogih primerih celotni dnevni odmerek aminoglikozidov daje enkrat na dan. Pri enem načinu dajanja se klinična učinkovitost ne zmanjša, incidenca neželenih učinkov pa se lahko celo zmanjša.

Z enim samim odmerkom aminoglikozidov je najbolje, da ga intravensko dajemo v kapljici 15–20 minut, ker je težko injicirati veliko količino zdravila intramuskularno.

Terapevtsko spremljanje zdravil. Pri aminoglikozidih je bila ugotovljena povezava med njihovo serumsko koncentracijo, terapevtskim učinkom in pogostnostjo ototoksičnosti in nefrotoksičnosti.

Farmakološka skupina - Aminoglikozidi

Pripravki podskupin so izključeni. Omogoči

Opis

Aminoglikozidi (aminoglikozid aminociklitoli) so skupina naravnih in polsintetičnih antibiotikov, ki imajo po kemijski strukturi podoben antimikrobni učinek, farmakokinetične lastnosti in spekter stranskih učinkov. Splošno ime "aminoglikozidi" spojine te skupine je bilo pridobljeno v povezavi s prisotnostjo v molekuli amino sladkorjev, povezanih z glikozidno vezjo z aglikonskim delom - heksozo (aminociklitol). Heksozo predstavljajo streptinin (streptomicin) ali 2-deoksi-D-streptamin (preostali aminoglikozidi). Število ostankov amino sladkorjev za različne aminoglikozide je različno. Na primer, v neomicinu jih je 3, v kanamicinu in gentamicinu - 2. Trenutno ima skupina aminoglikozidov več kot 10 naravnih antibiotikov, ki jih proizvajajo žarilne glivice Actinomyces (neomicin, kanamicin, tobramicin itd.), Micromonospora (gentamicin itd.) In več polsintetičnih., pridobljeno na podlagi njih (npr. amikacin - je derivat kanamicina A in iz njega dobimo). Skupina aminoglikozidov vključuje tudi strukturno podoben naravni aminociklitolni antibiotik spektinomicin, ki ne vsebuje aminosaharidov.

Mehanizem delovanja antibiotikov aminoglikozidov je povezan z nepovratno inhibicijo sinteze beljakovin na ravni ribosomov pri občutljivih mikroorganizmih. Za razliko od drugih inhibitorjev sinteze beljakovin, aminoglikozidi nimajo bakteriostatičnega, ampak baktericidnega delovanja. Aminoglikozidi vstopajo v bakterijske celice s pasivno difuzijo skozi pore zunanje membrane in z aktivnim transportom. Prevoz aminoglikozidov skozi citoplazmatsko membrano je odvisen od prenosa elektronov v dihalni verigi, to stopnjo njihovega vstopa v celico, tako imenovanega. hlapna faza I je omejujoča. Prenos aminoglikozidov skozi citoplazmatsko membrano se upočasni ali popolnoma blokira v prisotnosti ionov Ca 2+ ali Mg 2+, v hiper-osmolarnem mediju, pri nizkih pH vrednostih in v anaerobnih pogojih. Na primer, antibakterijska aktivnost aminoglikozidov se znatno zmanjša v anaerobnem mediju abscesa in v urinu hiperosmolarne kisline.

Po penetraciji v celico se aminoglikozidi vežejo na specifične receptorske proteine ​​na podenoti 30S bakterijskih ribosomov. Podenoto 30S sestavlja 21 beljakovin in ena 16S rRNA molekula (ribosomska RNA). Na primer, vsaj tri beljakovine in po možnosti 16S rRNA sodelujejo pri vezavi streptomicina na ribosome. Aminoglikozidi motijo ​​sintezo ribosomskih beljakovin na več načinov: 1) antibiotiki se vežejo na podenoto 30S ribosoma in prekinjajo iniciacijo sinteze beljakovin s fiksiranjem kompleksa, ki ga sestavljajo 30S in 50S podenote na začetnem kodonu mRNA; to vodi do kopičenja nenormalnih iniciacijskih kompleksov (tako imenovanih monosomov) in prenehanja nadaljnjega prevajanja; 2) z vezavo na podenoto 30S ribosoma, aminoglikozidi kršijo branje informacij iz RNA, kar vodi do prezgodnje prekinitve prevajanja in ločitve ribosomskega kompleksa od proteina, katerega sinteza ni zaključena; 3) poleg tega aminoglikozidi povzročajo posamične aminokislinske substitucije v rastoči polipeptidni verigi, kar povzroči nastanek defektnih proteinov.

Sintetiziranje nenormalnih beljakovin, vključenih v citoplazmatsko membrano, lahko moti njegovo strukturo, spremeni prepustnost in pospeši prodiranje aminoglikozidov v celico. Ta faza prevoza aminoglikozidov - ti. nestabilna faza II. Posledica postopnega uničenja citoplazmatske membrane so ioni, velike molekule in beljakovine. Baktericidni učinek aminoglikozidov je verjetno posledica dejstva, da nastajanje defektnih polipeptidov in inhibicija sinteze normalnih proteinov v mikrobni celici vodi do kršitve pomembnih celičnih funkcij, ki podpirajo njegovo sposobnost preživetja, vključno z prekinitev strukture in delovanja citoplazmatske membrane bakterij in končno vodi v celično smrt.

Zgodovinsko ozadje. Aminoglikozidi so eden prvih antibiotikov. Prvi aminoglikozid, streptomicin, je izoliral Z.A. Waksman in njegovi sodelavci leta 1943 iz sevalne gobe Streptomyces griseus. Streptomicin je bilo prvo kemoterapevtsko sredstvo, ki se je pogosto uporabljalo za zdravljenje tuberkuloze, vključno z tuberkuloznim meningitisom.

Leta 1949 sta bila Waxman in Lechevalier izolirana iz kulture Streptomyces fradiae neomycin. Kanamicin, antibiotik, ki ga proizvaja Streptomyces kanamyceticus, so prvič pridobili Umezawa in njegovi sodelavci na Japonskem leta 1957. Gentamicin, antibiotik, ki ga proizvajajo aktinomicete iz rodu Micromonospora, je bil najprej raziskan in opisan z M. Weinstein in njegovimi sodelavci leta 1963, ki so ga leta 1963 izdelali in opisali znanstveniki iz rodu Micromonospora. v klinično prakso v 70-ih letih.

Netilmicin po svojih značilnostih spominja na gentamicin in tobramicin. Vendar pa dodajanje etilne skupine amino skupini v prvem položaju 2-deoksisterptaminskega obroča varuje molekulo pred encimsko razgradnjo. V zvezi s tem netilmicin ni inaktiviran pri mnogih bakterijah, ki so odporne na gentamicin in tobramicin. Netilmicin ima manj izrazit ototoksični učinek v primerjavi z drugimi aminoglikozidi.

Obstajajo različne klasifikacije aminoglikozidov, vklj. o zaporedju uvajanja zdravil v medicinsko prakso, o spektru protimikrobne aktivnosti, o posebnostih razvoja sekundarne odpornosti mikroorganizmov do njih.

Prva skupina združuje prve naravne aminoglikozide, ki so bili uporabljeni za zdravljenje nalezljivih bolezni: streptomicin, neomicin, monomicin (paromomicin), kanamicin. V drugo skupino sodijo sodobnejši naravni aminoglikozidi: gentamicin, sisomicin, tobramicin. Tretjo skupino sestavljajo polsintetični aminoglikozidi: amikacin, netilmicin, isepamicin (še niso registrirani v Rusiji).

V skladu z razvrstitvijo, ki jo je predložil I.B. Mikhailov (na podlagi spektra delovanja in značilnosti nastanka odpornosti), obstajajo štiri generacije aminoglikozidov:

I generacija: streptomicin, neomicin, kanamicin, monomicin.

II generacija: gentamicin.

Generacija III: tobramicin, amikacin, netilmicin, sizomicin.

IV generacija: izepamitsin.

Aminoglikozidni antibiotiki imajo širok spekter protimikrobnega delovanja. Še posebej so učinkoviti proti aerobni gramno negativni flori, vklj. Enterobacteriaceae, vključno z Escherichia coli, Klebsiella spp., Salmonella spp., Shigella spp., Proteus spp., Serratia spp., Enterobacter spp. Aktivna proti gram-negativnim palicam drugih družin, vklj. Acinetobacter spp., Moraxella spp., Pseudomonas spp. Med gram pozitivnimi bakterijami so pretežno grampozitivni koki Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis.

Posamezni aminoglikozidi se razlikujejo po aktivnosti in spektru delovanja. Generacije I aminoglikozidi (streptomicin, kanamicin) so najbolj aktivni proti M. tuberculosis in nekaterim atipičnim mikobakterijam. Monomicin je v nekaterih gram-negativnih aerobih in stafilokokih manj aktiven, vendar je aktiven proti nekaterim protozoam.

Vsi aminoglikozidi generacij II in III, v nasprotju z aminoglikozidi I generacije, so aktivni proti Pseudomonas aeruginosa. Glede na stopnjo protibakterijskega delovanja proti sevom Pseudomonas aeruginosa je tobramicin eden najbolj aktivnih aminoglikozidov.

Antimikrobni spekter sizomicina je podoben spektru gentamicina, vendar je sisomicin bolj aktiven kot gentamicin za različne vrste Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp.

Spectinomycin je in vitro aktiven proti številnim gram-pozitivnim in gram-negativnim mikroorganizmom, vendar je njegova aktivnost proti gonokokom, vključno s sevi, ki so odporni na penicilin, klinično pomembna. V klinični praksi se spektinomicin uporablja kot alternativno zdravljenje za gonorejo pri bolnikih, ki so preobčutljivi za penicilin, ali za gonokokno rezistenco na penicilin in druga zdravila.

Eden izmed najbolj učinkovitih aminoglikozidov je amikacin. Amikacin je derivat kanamicina A s širokim spektrom aktivnosti v primerjavi z drugimi aminoglikozidi, vključno z aerobnimi gram-negativnimi bakterijami (Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Escherichia coli itd.) In Mycobacterium tuberculosis. Amikacin je odporen na encime, ki inaktivirajo druge aminoglikozide in lahko ostanejo aktivni proti sevom Pseudomonas aeruginosa, ki so odporni na tobramicin, gentamicin in netilmicin. Po nekaterih podatkih je v primeru empiričnega zdravljenja nujnih stanj najprimernejši amikacin Več kot 70% sevov gram-negativnih in gram-pozitivnih bakterij je občutljivih na njegovo delovanje. Hkrati je treba uporabiti tudi druge aminoglikozide v težkih pogojih šele po potrditvi občutljivosti izločenih mikroorganizmov na gentamicin in druga zdravila te skupine, sicer je lahko terapija neučinkovita.

Streptococcus spp. Je zmerno občutljiv ali odporen na aminoglikozide, večina intracelularnih mikroorganizmov je odporna proti anaerobom: Bacteroides spp., Clostridium spp. Isepamicin (IV generacija aminoglikozidov) je dodatno aktivna proti Aeromonas spp., Citrobacter spp., Listeria spp., Nocardia spp.

Aminoglikozidi imajo lahko post-antibiotični učinek, ki je odvisen od seva mikroorganizma in koncentracije zdravil v središču okužbe.

Dolgotrajna in razširjena uporaba aminoglikozidov je povzročila (približno sredi 70. let) razvoj pridobljene odpornosti mnogih sevov mikroorganizmov. Ugotovljeni so bili trije možni mehanizmi za razvoj odpornosti na bakterije: t

1) encimska inaktivacija - proizvodnja encimov bakterij, ki spreminjajo antibiotike;

2) zmanjšanje prepustnosti citoplazmatske membrane (prekinitev celičnih transportnih sistemov);

3) sprememba tarče delovanja - podenote 30S bakterijskega kromosoma (receptorski protein 30S podenote je lahko odsoten ali pa se spremeni zaradi kromosomske mutacije).

Opisan je četrti mehanizem odpornosti na aminoglikozide - ti. naravna odpornost. Tako so fakultativni mikroorganizmi, ki obstajajo v anaerobnih pogojih, običajno odporni na aminoglikozide nimajo kisika odvisnega transporta zdravila znotraj celice.

Osnova pridobljene odpornosti je pogosto inaktivacija aminoglikozida z bakterijskimi encimi. To je glavna vrsta odpornosti med gram-negativnimi bakterijami črevesne skupine, ki jo nadzirajo plazmidi.

Ugotovili smo tri razrede aminoglikozid destruktivnih / modificirajočih encimov (ti aminoglikozid-modificirajoči encimi, AGMP): acetiltransferaza (sprejeta kratica AAC), fosfotransferaza (APH), nukleotidiltransferaza (adenilil transferaza, ANT). Vsak encim predstavlja več tipov. Znanih je več kot 50 AGMP. Obstaja vsaj 4 vrste AAC, vsaj 5 tipov ANT, več kot 10 tipov APH. Acetiltransferaze delujejo na amino skupine, fosfotransferaze in nukleotidiltransferaze pa delujejo na hidroksilne skupine aminoglikozidne molekule. Zaradi procesov acetilacije, fosforilacije in adenilacije se struktura molekul antibiotikov spremeni, kar preprečuje stik z bakterijskim ribosomom, zato aminoglikozid ne zavira sinteze beljakovin in celica ostaja sposobna preživeti.

Inaktivacijske encime kodirajo plazmidni geni, ki se prenašajo predvsem med konjugacijo. Široka porazdelitev odpornosti, ki jo dopuščajo plazmidi, zlasti med bolnišničnimi sevi mikroorganizmov, znatno omejuje uporabo aminoglikozidov. Bolj odporna na delovanje bakterijskih encimov je amikacin (zaradi prisotnosti stranskih radikalov).

AHMP so lokalizirane pretežno v prostoru periplazmatskih celic in se ne izločajo v zunajcelični prostor. Največ AGMP-jev je značilno za gram-negativne bakterije in določa razvoj navzkrižne rezistence znotraj aminoglikozidne skupine. Število modificiranih encimov v gram-pozitivnih bakterijah je veliko manjše.

Menijo, da je nemogoče sintetizirati aminoglikozid, ki ne bo podvržen inaktivaciji z bakterijskimi encimi, saj obstaja povezava med bakterijsko aktivnostjo antibiotika in prisotnostjo v strukturi modificiranih funkcionalnih skupin.

Sekundarna odpornost na aminoglikozide v mikroorganizmih se hitro razvije - vrsta rezistomicinske rezistence. Kombinacija aminoglikozidov z beta-laktami lahko prepreči razvoj mikrobiološke odpornosti med zdravljenjem zaradi sinergizma protibakterijskega delovanja.

Aminoglikozidi I generacije so izpostavljeni 15 encimom, II generaciji - 10 encimom, 3 encimi pa lahko delujejo na aminoglikozide III in IV generacije. V zvezi s tem, če se je izkazalo, da je zdravljenje nalezljive bolezni neučinkovita droga III generacije, ni smiselno predpisovati generacij aminoglikozidov I ali II.

Odpornost mikroorganizmov na aminoglikozide zaradi sprememb v strukturi ribosomov je razmeroma redka (izjema je streptomicin). Sprememba ribosomov je podlaga za odpornost proti streptomicinu v 5% sevov bakterije Pseudomonas aeruginosa in na polovici sevov Enterococcus spp. Za take seve enterokokov kombinacija streptomicina s penicilini nima in vitro sinergističnega učinka, vendar so ti mikroorganizmi običajno občutljivi na kombinacijo gentamicina s penicilini, ker gentamicin nima takšnega mehanizma za razvoj odpornosti.

Bakterije, ki so odvisne od streptomicina, uporabljajo to snov za rast. Ta pojav je povezan z mutacijo, ki vodi do sprememb v receptorskem proteinu P12.

Farmakokinetika vseh aminoglikozidov je približno enaka. Aminoglikozidne molekule so zelo polarne spojine, zato so slabo topne v lipidih, zato jih, če jih jemljemo oralno, praktično ne absorbirajo iz prebavil (manj kot 2% vstopi v sistemski krvni obtok). Vendar pa se pri nalezljivih boleznih prebavil absorpcija poveča, zato lahko dolgotrajno zaužitje povzroči kopičenje aminoglikozidov in pojavljanje toksičnih koncentracij. Glavni načini dajanja aminoglikozidov s sistemsko uporabo sta IM / IV. Vezava aminoglikozidov na krvne beljakovine je nizka in se pri različnih zdravilih te skupine spreminja od 0 do 30% (na primer tobramicin praktično ni vezan na beljakovine). Čas do Cmaks pri intramuskularnem dajanju aminoglikozidov - 1–1,5 ure Pri bolnikih z resnim stanjem, zlasti pri šoku, se lahko absorpcija po intramuskularni injekciji upočasni zaradi slabe prekrvitve tkiv. Čas zadrževanja terapevtske koncentracije v krvi, če se daje vsakih 8 ur, je približno 8–10 ur, volumen porazdelitve (0,15–0,3 l / kg) pa je blizu volumna zunajcelične tekočine in znaša 25% mišične mase. Zaradi njihove polarnosti aminoglikozidi ne prodrejo v večino celic. Porazdeljeni so pretežno v krvno plazmo in zunajcelično tekočino (vključno s tekočino za apsces, plevralni izliv, ascitne, perikardialne, sinovialne, limfatične in peritonealne tekočine), razen cerebrospinalne tekočine. V terapevtskih koncentracijah pri odraslih aminoglikozidi ne preidejo skozi krvno-možgansko pregrado, pri vnetju možganskih ovojnic pa se prepustnost poveča. Na primer, če ni vnetja, je koncentracija aminoglikozida v cerebrospinalni tekočini lahko manjša od 10% seruma, medtem ko lahko meningitis doseže 20-50% vsebnosti v krvi. Novorojenčki dosežejo višje koncentracije v cerebrospinalni tekočini kot odrasli. Vendar pa v telesu obstajajo tkiva, v katere dobro prodrejo aminoglikozidni antibiotiki in kjer se kopičijo znotrajcelično. Med njimi so organi z dobro oskrbo s krvjo - jetra, ledvice (nabirajo se v skorji), tkiva notranjega ušesa. Tako je lahko koncentracija aminoglikozidov v notranjem ušesu in ledvicah 10 ali večkrat večja od njihove plazemske ravni. V polimorfonuklearnih levkocitih najdemo aminoglikozide v koncentracijah, ki predstavljajo približno 70% zunajceličnih koncentracij. Aminoglikozidi praktično niso biotransformirani. Ledvice izločajo z glomerularno filtracijo v nespremenjeni obliki, kar povzroča visoke koncentracije v urinu. Ko se aminoglikozidi jemljejo peroralno, se 80–90% izloča v blatu v nespremenjeni obliki. Nizke koncentracije se nahajajo v žolču, materinem mleku, izločkih bronhijev. T1/2 iz krvi pri odraslih z normalno ledvično funkcijo je približno 2–2,5 ure; pri otrocih je ta čas daljši (zaradi nezrelosti mehanizmov izločanja). Torej, pri novorojenčkih prvih dni življenja T1/2 lahko traja do 15–18 ur, skrajša se na 21 dni do 6 ur1/2 z ledvično odpovedjo (7 ali večkrat). Pri prevelikem odmerjanju ali kumulaciji aminoglikozidov sta učinkovita hemodializa in peritonealna dializa.

Glavne indikacije za uporabo aminoglikozidov so hude sistemske okužbe, ki jih povzročajo predvsem aerobne gramnegativne bakterije in stafilokoki (gentamicin, netilmicin, amikacin, tobramicin itd.). Aminoglikozidi se včasih empirično predpisujejo v obliki monoterapije, pogosteje - če obstaja sum o mešani etiologiji - se uporabljajo v kombinaciji z beta-laktami in zdravili, ki delujejo proti anaerobom (npr. Linkosamidi).

Aminoglikozidi imajo ozko terapevtsko območje in so bolj strupene spojine kot druge skupine antibiotikov, zato jih je treba predpisati samo za resne bolezni in samo v primerih, ko so manj toksični antibakterijski dejavniki neučinkoviti ali iz kakršnega koli razloga kontraindicirani.

Aminoglikozidi so lahko indicirani pri zdravljenju okužb različnih bolnišničnih (bolnišničnih, nosokomialnih, od grških. Nosokomeo - za nego bolnih), so učinkoviti pri bakterijemiji, sepsi, pri bolnikih z nevtropenijo, pri endokarditisu, osteomielitisu, v primerih obstruktivne bolečine, v primerih suma sepse pri bolnikih z nevtropenijo, pri bolnikih z nevtropenijo;, absces v trebušni votlini). V urologiji se ta zdravila uporabljajo (predvsem v bolnišnici) pri zdravljenju zapletenih okužb sečil (hude oblike pielonefritisa, perinefritisa, urosepsa, ledvičnega karbula). Aminoglikozidi se uporabljajo za zdravljenje pooperativnih gnojnih zapletov, po operacijah na kosteh in sklepih, za preprečevanje okužb pri bolnikih z nevtropenijo.

Aminoglikozidi so indicirani za zdravljenje nevarnih nalezljivih bolezni, vključno z kuga in tularemija (zlasti streptomicin).

Aminoglikozidi se uporabljajo v kombinirani terapiji za tuberkulozo: streptomicin je eden glavnih protituberkuloznih zdravil, uporablja pa se tudi za zdravljenje nekaterih redkih okužb; kanamicin in amikacin sta rezervna zdravila proti tuberkulozi.

Po posebnih indikacijah (črevesne okužbe, selektivna črevesna dekontaminacija) se aminoglikozidi dajejo peroralno (neomicin, kanamicin).

Obvezni pogoji za imenovanje aminoglikozidov so: t

- strogo izračunavanje odmerka ob upoštevanju telesne mase, starosti bolnika, delovanja ledvic, lokalizacije in resnosti okužbe;

- upoštevanje režima odmerjanja;

- spremljanje koncentracije snovi v krvi;

- določanje ravni kreatinina v plazmi (zaradi povečanja T1/2 pri ledvični odpovedi);

- avdiometrijo pred in po zdravljenju.

V oftalmologiji se aminoglikozidi (amikacin, gentamicin, neomicin, netilmicin, tobramicin) uporabljajo lokalno v obliki instilacij, subkonjunktivnih in intravitrealnih injekcij ter tudi sistemsko. Raztopine za topikalno dajanje so pripravljene ex tempore. Aminoglikozidi precej dobro prehajajo skozi hematoftalmično pregrado. Pri sistemski uporabi se terapevtska koncentracija vlage v sprednji komori in v steklovini doseže počasi (1–2 ure). Ko se vkapajo v konjunktivno vrečko, jih praktično ne podvržemo sistemski absorpciji, saj jih najdemo v terapevtskih koncentracijah v stromi roženice, vlažnosti sprednje komore in steklastega telesa 6 ur.

Indikacije za imenovanje aminoglikozidov v oftalmološki praksi so naslednje infekcijske in vnetne bolezni: blefaritis, konjunktivitis, keratokonjunktivitis, bakterijski keratitis, dakryocistitis, uveitis itd. Uporabite tudi aminoglikozide za preprečevanje pooperativnih in posttravmatskih infekcijskih zapletov. Streptomicin je najbolj učinkovit pri zdravljenju tuberkulozne poškodbe oči.

Za topično aplikacijo v oftalmologiji in otorinolaringologijo pri gnojni bakterijski okužbi so bile razvite posebne oblike gentamicina, tobramicina in neomicina. Pri okužbah z izrazito vnetno in alergijsko komponento so lecformi učinkoviti, vklj. mazilo z dodatno vsebnostjo deksametazona ali betametazona.

Vsi aminoglikozidni antibiotiki imajo značilne toksične lastnosti - ototoksičnost (kohlearna in vestibularna), nefrotoksičnost in redko nevrotoksičnost z razvojem nevromišične blokade.

Pogosteje se nefro- in ototoksičnost manifestirajo pri otrocih, starejših bolnikih, pri katerih je začetna okvara ledvične funkcije in sluha. Vendar pa je razvoj nefrotoksičnosti pri otrocih do treh mesecev življenja manj verjeten kot pri odraslih, saj mehanizem zajemanja antibiotika aminoglikozida s krtačnim robom epitelija ledvice še ni dovolj razvit.

Po raziskavah na živalih in ljudeh je nefroza in ototoksičnost aminoglikozidnih antibiotikov posledica dejstva, da se v visokih koncentracijah kopičijo v kortikalni snovi ledvic, kot tudi v endolimfi in perilimfi notranjega ušesa.

Ototoksičnost aminoglikozidov je huda manifestacija njihovih stranskih učinkov. Kopičenje snovi v zunanjih in notranjih celicah las Cortijevega organa vodi do njihovih sprememb. Povratna difuzija snovi v krvni obtok je počasna. T1/2 aminoglikozidi iz tekočin v notranjem ušesu 5-6 krat več kot T1/2 iz krvi. Pri visoki serumski koncentraciji aminoglikozidov v krvi se poveča tveganje za ototoksičnost.

Resnost dolgotrajnih zvočnih in vestibularnih motenj je odvisna od števila poškodovanih lasnih celic in narašča s povečanjem trajanja zdravljenja. S ponavljajočo uporabo aminoglikozidov vse več celic las umre, kar lahko povzroči gluhost. Število lasnih celic se s starostjo zmanjšuje, zato je ototoksični učinek bolj verjeten pri starejših bolnikih.

Čeprav so vsi aminoglikozidi sposobni povzročiti tako slušne kot vestibularne motnje, je ototoksični učinek nekaterih zdravil delno selektiven. Tako streptomicin in gentamicin ponavadi povzročata vestibularne motnje; amikacin, kanamicin in neomicin - slušni, tobramicin - oboje. Pogostost ototoksičnega učinka je težko oceniti. Glede na avdiometrijo je povprečje 10–25%. Kohlearne motnje pri otrocih se lahko kažejo kot gluhost in pri otrocih, mlajših od 1 leta - gluhost. Z razvojem ototoksičnega učinka je na začetku moteno zaznavanje visokih frekvenc (več kot 4000 Hz), ki jih je mogoče zaznati z avdiometrijo, nato pa nastopi nepovratna izguba sluha, ki je za bolnika opazna.

Ker so začetni znaki ototoksičnosti reverzibilni, je treba bolnike, ki jemljejo visoke odmerke aminoglikozidnih antibiotikov in / ali dolgo časa, skrbno spremljati. Vendar pa se lahko izguba sluha razvije nekaj tednov po prekinitvi zdravljenja z antibiotikom.

Ko se uporablja parenteralno, najbolj ototoksichny: neomicin> monomitsin> kanamicin> amikacin.

Vestibularne motnje se lahko kažejo kot vrtoglavica, moteno koordinacijo motorja, spremembe v hoji, itd. Tveganje za vestibularne motnje je še posebej veliko pri uporabi streptomicina: glede na študije so se klinično pomembne ireverzibilne vestibularne motnje pojavile pri 20% bolnikov, ki so jemali streptomicin 500 mg 2-krat dnevno. 4 tedne.

Nefrotoksičnost aminoglikozidov je posledica dejstva, da se selektivno kopičijo v epitelnih celicah kortikalne plasti ledvic in lahko povzročijo strukturne in funkcionalne spremembe v proksimalnih tubulih. Pri zmernih odmerkih tubularni epitelij nabrekne z visokim možnim razvojem akutne tubularne nekroze. Nefrotoksični učinek vodi do povečanja serumskega kreatinina ali do zmanjšanja očistka kreatinina. Blaga in ponavadi reverzibilna ledvična disfunkcija je opažena pri 8-26% bolnikov, ki dobivajo aminoglikozide več kot nekaj dni. Nefrotoksičnost je odvisna od celotnega odmerka in se zato pogosteje pojavlja pri dolgotrajnem zdravljenju. Nefrotoksični učinek se poveča, če je Cmin v krvi presega prag toksičnega delovanja. Ločeni aminoglikozidi se razlikujejo po stopnji nefrotoksičnosti, ki je glede na poskuse na živalih odvisna od koncentracije zdravila v kortikalni snovi ledvic. Neomicin se v večjem obsegu kot drugi aminoglikozidi kopiči v ledvicah in ima visoko nefrotoksičnost, uporablja pa se predvsem lokalno. Najmanjša nefrotoksičnost v streptomicinu in netilmicinu. V primerjavi z gentamicinom je amikacin manj nefrotoksičen, vendar nekoliko bolj ototoksičen (zvočni del osmega para lobanjskih živcev pogosteje prizadene vestibularno). Verjetnost ototoksičnosti je večja v primeru ledvične disfunkcije in dehidracije, vključno z t opeklina. Enkratni dnevni odmerek (80–100% standardnega odmerka) zmanjša tveganje za toksične učinke, pri tem pa ohranja podobno klinično učinkovitost. Stopnja nefrotoksičnosti se zmanjšuje: gentamicin> amikacin> kanamicin> tobramicin. Menijo, da so dejavniki tveganja za nefrotoksične učinke starejša starost, jetrna bolezen in septični šok. Najnevarnejša posledica poškodbe ledvic je počasnejša odstranitev snovi, kar še dodatno poveča toksičnost. Ker so celice proksimalnih tubulov sposobne regeneracije, je okvarjena ledvična funkcija običajno reverzibilna, če bolnik nima predhodne ledvične patologije.

Aminoglikozidi lahko poslabšajo živčno-mišični prenos, kar povzroči živčno-mišično blokado. Zaradi slabosti diafragmatičnih in drugih dihalnih mišic je možna paraliza dihanja. Po poskusih na živalih aminoglikozidi zavirajo sproščanje acetilholina iz presinaptičnih terminalov in zmanjšajo občutljivost n-holinergičnih receptorjev na postsinaptične membrane.

Tveganje tega zapleta se poveča v naslednjih primerih: pojavljanje strupene koncentracije zdravil v krvi (8-10-krat večja od terapevtske); dedna ali pridobljena nagnjenost k motnjam nevromuskularnega prenosa (npr. parkinsonizem, miastenija); neonatalno obdobje, zlasti pri nedonošenčkih (rezerve neonatalnega acetilholina so majhne in ko se v sinaptični vrzeli pojavi razburjenje, se sprosti manj; poleg tega imajo otroci več aktivnosti acetila in butirilholinesteraze, ki uničujejo acetilholin); istočasno imenovanje mišičnih relaksantov in drugih zdravil, ki vplivajo na živčno-mišični prenos.

Učinek aminoglikozidov na nevromuskularno prevodnost se izravna s kalcijem, zato se kalcijeve soli pacientu dajo v / za zdravljenje tega zapleta.

Druge nevrološke motnje, ki lahko povzročijo aminoglikozide, vključujejo encefalopatijo in parestezije. Streptomicin lahko povzroči poškodbe vidnega živca.

Aminoglikozidi niso močni alergeni, zato se redko pojavijo kožni izpuščaji, srbenje, otekanje. Dražilni učinek s pravilno tehniko vnosa se redko vidi.

Izraz toksičnih učinkov aminoglikozidov je možen tudi, kadar se uporablja topikalno (zlasti v ozadju ledvične odpovedi). Torej, pri dolgotrajni zunanji uporabi, še posebej v velikih območjih poškodovane kože (obsežne rane, opekline), se zdravila absorbirajo v sistemski krvni obtok. Aminoglikozidi se pri injiciranju v serozne votline hitro absorbirajo z možno blokado nevromuskularnega prenosa.

Uporaba med nosečnostjo. Vsi aminoglikozidi prehajajo skozi placento, včasih ustvarjajo pomembne koncentracije v popkovnični krvi in ​​/ ali amnijski tekočini in imajo lahko nefrotoksični učinek na plod (koncentracija aminoglikozidov v krvi ploda je 50% ravni v krvi matere). Poleg tega obstajajo poročila, da so nekateri aminoglikozidi (streptomicin, tobramicin) povzročili izgubo sluha, do popolne nepovratne dvostranske prirojene gluhost pri otrocih, katerih matere so med nosečnostjo prejemale aminoglikozide. O uporabi drugih aminoglikozidov med nosečnostjo ni zadostnih podatkov, zato niso bile izvedene ustrezne in strogo nadzorovane študije o uporabi pri ljudeh. V zvezi s tem je uporaba aminoglikozidov v nosečnosti mogoča le iz zdravstvenih razlogov, ko drugih skupin antibiotikov ni mogoče uporabiti ali pa so bile neučinkovite.

Uporaba med dojenjem. Aminoglikozidi prodirajo v materino mleko v različnih, vendar majhnih količinah (npr. Do 18 µg / ml za kanamicin). Vendar se aminoglikozidi slabo absorbirajo iz prebavil in s tem povezani zapleti pri otrocih niso registrirani. Kljub temu je treba v času zdravljenja prenehati dojiti, saj obstaja velika verjetnost za disbiozo pri otroku.

Medsebojno delovanje z drugimi zdravili. Antibiotiki aminoglikozidi so farmacevtsko nezdružljivi s penicilini, cefalosporini, natrijevim heparinom, kloramfenikolom (oborjeni). Ni ga mogoče predpisati sočasno, prav tako v 2-4 tednih po zdravljenju z aminoglikozidi, ototoksičnimi (furosemid, etakrinska kislina, polimiksini, glikopeptidi, acetilsalicilno kislino itd.) In nefrotoksičnimi (meticilin, poliuretini, acetilsalicilno kislino itd.) In vulkanskim traktom jajčnikov ter maščobnim tkivom, glikoproteini, glikceptidi in nefrotoksičnimi, aciklovir, ganciklovir, amfotericin B, pripravki iz platine in zlata, dekstrani - poligljukin, reopoligljukin, indometacin itd.). Mišični relaksanti povečajo verjetnost paralize dihanja. Indomethacin, fenilbutazon in drugi NSAID, ki vplivajo na ledvični pretok krvi, lahko upočasni izločanje aminoglikozidov iz telesa. S hkratno in / ali zaporedno uporabo dveh ali več aminoglikozidov (neomicin, gentamicin, monomicin in tobramicin, netilmicin, amikacin) je njihovo antibakterijsko delovanje oslabljeno (konkurenca za en sam mehanizem »zajetja« mikrobne celice) in povečani toksični učinki. S hkratno uporabo s sredstvi za inhalacijsko anestezijo, vklj. metoksiluran, kurativne droge, opioidni analgetiki, magnezijev sulfat in polimiksini za parenteralno dajanje, pa tudi transfuzija velikih količin krvi s sredstvi za konzerviranje citratov poveča živčno-mišično blokado.

Prisotnost preobčutljivostnih reakcij na enega od aminoglikozidov v anamnezi je kontraindikacija za imenovanje drugih zdravil v tej skupini zaradi navzkrižne preobčutljivosti. S sistemsko uporabo antibiotikov-aminoglikozidov je treba primerjati tveganje in korist ob naslednjih zdravstvenih težavah: dehidracija, huda ledvična odpoved z azotemijo in uremijo, lezije VIII para lobanjskih živcev, bolezni slušnega in vestibularnega aparata, nevritis slušnega živca, miastenija, parkinsonizem in botulizem (zaradi dejstva, da aminoglikozidi lahko povzročijo moteno živčno-mišično transmisijo, ki vodi v nadaljnjo oslabitev skeletnih mišic), novorojensko obdobje, prezgodaj NCE otrok, starost.

Upoštevati je treba, da so pogoji, ki vodijo do pojava ototoksičnosti in nefrotoksičnosti: podaljšan presežek (celo do rahle stopnje) terapevtske koncentracije zdravila v krvi; bolezni ledvic in srčno-žilnega sistema, ki vodijo k kumulaciji; bolezni, ki olajšujejo prodiranje aminoglikozida v cerebrospinalno tekočino notranjega ušesa (vnetje srednjega ušesa, meningitis, porodna travma, hipoksija med porodom itd.), sočasno dajanje zdravil, ki vsebujejo to in nefrotoksične snovi.

Da bi preprečili nefrotoksičnost aminoglikozidov, je potrebno stalno spremljanje delovanja ledvic: analiza urina, analiza krvi z določanjem kreatinina in izračun glomerularne filtracije vsake tri dni (če se ta indikator zmanjša za 50%, je treba nadzorovati odvzem zdravila), koncentracijo zdravila v krvi. Upoštevati je treba, da se pri bolnikih z ledvično insuficienco kopičijo aminoglikozidi in tveganje za nefrotoksično delovanje se poveča, zato je potrebna prilagoditev odmerka.

Za preprečevanje ototoksičnosti je treba opraviti avdiometrično in laboratorijsko spremljanje vsaj dvakrat na teden in tudi skrbno spremljanje koncentracij aminoglikozidov v krvi.

V povezavi z možnostjo okvarjenega nevromuskularnega prenosa med zdravljenjem z aminoglikozidi, teh zdravil ne smemo dajati bolnikom z miastenijo, na ozadju in po uvedbi mišičnih relaksantov.

Glede na to, da so farmakokinetika aminoglikozidov spremenljive in da se lahko terapevtske koncentracije presežejo, je treba med zdravljenjem spremljati koncentracijo zdravil v krvi. Vrednosti najvišjih koncentracij v krvi se pri različnih bolnikih razlikujejo in so odvisne od volumna porazdelitve. Vrednost volumna porazdelitve je povezana s telesno težo, prostornino tekočine in maščobnega tkiva, bolnikovem stanju. Na primer, volumen porazdelitve se poveča pri bolnikih z obsežnimi opeklinami, ascitesom in, nasprotno, zmanjšano v mišični distrofiji.

Za aminoglikozid T1/2 iz notranjega ušesa in ledvic dosežejo 350 ur ali več. Koncentracije antibiotikov v krvi v sledovih se določijo dva ali več tednov po prekinitvi zdravljenja. V zvezi s tem je nemogoče izvesti ponovljen potek zdravljenja z aminoglikozidi 2-4 tedne po zadnji uporabi zdravila v tej skupini zaradi velike verjetnosti neželenih učinkov.

V zobozdravstveni praksi se aminoglikozidi uporabljajo pri osteomielitisu in drugih hudih procesih, ki jih povzroča multirezistentna flora, do drugih antibiotikov, kot tudi topično (gentamicin) pri periodontitisu, stomatitisu, heilitisu.

Dojenčki, ki so prejemali streptomicin v odmerkih, ki presegajo priporočene vrednosti, so imeli depresijo centralnega živčevja (stupor, letargija, koma ali globoka depresija dihanja). Ne smemo pozabiti, da lahko vsi aminoglikozidi povzročijo blokado nevromuskularnega prenosa. Pri uporabi pri nedonošenčkih in novorojenčkih je potrebna previdnost (tudi pri uporabi amikacina, gentamicina, kanamicina, netilmicina in tobramicina). njihove funkcije ledvic so premalo razvite in to lahko vodi do povečanja T1/2 in pojavnost strupenih učinkov.

V zaključku je treba opozoriti, da so aminoglikozidi baktericidni antibiotiki širokega spektra s pretežno učinkovitostjo proti aerobni gramno negativni flori. Kljub temu, da imajo aminoglikozidi v primerjavi z drugimi antibiotiki večjo toksičnost, niso izgubili svojega pomena in se uporabljajo za zdravljenje hudih okužb, vključno z endokarditis, sepsa, tuberkuloza. Pomembna značilnost delovanja aminoglikozidov je njihova aktivnost proti večini povzročiteljev nevarnih nalezljivih bolezni.